mTORC2は成長因子シグナルと鉄代謝のエピジェネティックな制御に関係している

mTORC2 links growth factor signaling with epigenetic regulation of iron metabolism in glioblastoma.

• Kenta Masui
• Mio Harachi
• Shiro Ikegami
• Huijun Yang
• Hiromi Onizuka
• William H Yong
• Timothy F Cloughesy
• Yoshihiro Muragaki
• Takakazu Kawamata
• Nobutaka Arai
• Takashi Komori
• Webster K Cavenee
• Paul S Mischel
• Noriyuki Shibata

抄録

癌では、異常な成長因子受容体シグナル伝達が細胞代謝や遺伝子転写を再プログラムして増殖を促進するが、そのメカニズムはよくわかっていない。ここでは、致死性の高い脳腫瘍である膠芽腫（GBM）において、成長因子シグナル伝達系の重要なコアコンポーネントであるmTOR複合体2（mTORC2）が、アセチル-CoA産生とピルビン酸脱水素酵素やクラスIIaヒストン脱アセチル化酵素などのヒストン修飾酵素の核内転座を結びつけ、ヒストンのアセチル化をグローバルに変化させることを示している。また、mTORC2は鉄関連遺伝子プロモーターのヒストンH3アセチル化を介して鉄代謝を制御し、腫瘍細胞の生存を促進していることが明らかになりました。これらの結果から、mTORC2は癌における鉄代謝の重要なエピジェネティック制御因子であると考えられます。

In cancer, aberrant growth factor receptor signaling reprograms cellular metabolism and global gene transcription to drive aggressive growth, but the underlying mechanisms are not well-understood. Here we show that in the highly lethal brain tumor glioblastoma (GBM), mTOR complex 2 (mTORC2), a critical core component of the growth factor signaling system, couples acetyl-CoA production with nuclear translocation of histone-modifying enzymes including pyruvate dehydrogenase and class IIa histone deacetylases to globally alter histone acetylation. Integrated analyses in orthotopic mouse models and in clinical GBM samples reveal that mTORC2 controls iron metabolisms via histone H3 acetylation of the iron-related gene promoter, promoting tumor cell survival. These results nominate mTORC2 as a critical epigenetic regulator of iron metabolism in cancer.

© 2019 Masui et al.