ルミカンは変形性関節症ではアップレギュレーションされており、軟骨の分解とマクロファージの分極のTLR4誘導性炎症促進活性化に寄与している

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Osteoarthr. Cartil..2020 01;28(1):92-101. S1063-4584(19)31248-8. doi: 10.1016/j.joca.2019.10.011.Epub 2019-11-09.

ルミカンは変形性関節症ではアップレギュレーションされており、軟骨の分解とマクロファージの分極のTLR4誘導性炎症促進活性化に寄与している

Lumican is upregulated in osteoarthritis and contributes to TLR4-induced pro-inflammatory activation of cartilage degradation and macrophage polarization.

G Barreto
B Senturk
L Colombo
O Brück
P Neidenbach
G Salzmann
M Zenobi-Wong
M Rottmar

PMID: 31715293 DOI: 10.1016/j.joca.2019.10.011.

抄録

目的:

ルミカン（LUM）は、成人の関節軟骨の主要な細胞外マトリックス糖タンパク質であり、その発現は軟骨の変性に伴って上昇することが知られています。LUMはTLR4シグナル伝達カスケードの病原体関連分子パターン（PAMP）活性化と関連しており、TLR4はリウマチ性疾患における炎症と高い関連性がある。しかし、変形性関節症（OA）におけるLUM構造分子の主な役割は未だに不明である。そこで、本研究の目的は、変形性関節症におけるTLR4を介した活性化におけるLUMの役割を理解することであった。

OBJECTIVE: Lumican (LUM) is a major extracellular matrix glycoprotein in adult articular cartilage and its expression is known to be upregulated upon cartilage degeneration. LUM is associated with the pathogen-associated molecular pattern (PAMP) activation of the TLR4 signalling cascade, with TLR4 being highly associated with inflammation in rheumatic diseases. However, the main role of the LUM structural molecule in osteoarthritis (OA) remains elusive. The aim of this study was, therefore, to understand the role of LUM during TLR4-mediated activation in OA.

方法:

OA患者の滑液（SF）中のLUMレベルとリポ多糖（LPS）誘発TLR4活性化を測定した後、軟骨移植モデルを用いて、プロ炎症性分子の発現と軟骨分解におけるLUMの役割をinvitroおよびexvivoで評価した。一次マクロファージの活性化と分極は、LPSとLUMの共刺激に基づいて研究された。

METHODS: After measuring LUM levels in synovial fluid (SF) of OA patients and lipopolysaccharide (LPS)-induced TLR4 activation, the role of LUM in the expression of pro-inflammatory molecules and cartilage degradation was assessed in vitro and ex vivo in a cartilage explant model. Primary macrophage activation and polarization were studied upon LUM co-stimulation with LPS.

結果:

我々は、LUMが健康なコントロールと比較してOA患者からのSFにおいて有意にアップレギュレートされているだけでなく、LUMがリポ多糖類（LPS）誘導性TLR4活性化を増加させることを示している。さらに、病態生理学的レベルのLUMがLPS誘導性TLR4活性化および下流のプロ炎症性分子の発現を増強し、結果的に軟骨の広範な分解をもたらすことを示している。LUMとLPSとの共刺激もまた、一次マクロファージの活性化とM1様表現型への分極をアップレギュレートし、プロ炎症性刺激を提供した。

RESULTS: We demonstrate that LUM is not only significantly upregulated in SF from OA patients compared to healthy controls, but also that LUM increases lipopolysaccharide (LPS)-induced TLR4 activation. Furthermore, we show that a pathophysiological level of LUM augments the LPS-induced TLR4 activation and expression of downstream pro-inflammatory molecules, resulting in extensive cartilage degradation. LUM co-stimulation with LPS also provided a pro-inflammatory stimulus, upregulating primary macrophage activation and polarization towards the M1-like phenotype.

結論:

これらの知見は、OA 関節および潜在的に他のリウマチ性疾患における炎症、軟骨分解およびマクロファージ分極の PAMP 誘導 TLR4 活性化のメディエーターとしての LUM の役割を強く支持するものである。

CONCLUSIONS: These findings strongly support the role of LUM as a mediator of PAMP-induced TLR4 activation of inflammation, cartilage degradation, and macrophage polarization in the OA joint and potentially other rheumatic diseases.