慢性リンパ性白血病における異なるクラスのtRNAフラグメントの調節障害

Dysregulation of different classes of tRNA fragments in chronic lymphocytic leukemia.

• Dario Veneziano
• Luisa Tomasello
• Veronica Balatti
• Alexey Palamarchuk
• Laura Z Rassenti
• Thomas J Kipps
• Yuri Pekarsky
• Carlo M Croce

抄録

慢性リンパ性白血病（CLL）は最も一般的なヒト白血病であり、tRNA由来の短いノンコーディングRNA（tsRNA）（tRF-1）発現の調節障害は、この疾患の発症に伴うイベントである。tsRNAとは対照的に、成熟tRF（tRF-3s、tRF-5s、内部tRF）は成熟tRNA配列から産生され、冗長な断片である。我々は、CLLにおけるtsRNA発現を調査し、低悪性度CLLと攻撃性CLL vs. 正常B細胞におけるtsRNAシグネチャーを決定した。その結果、tRNAとtRNAは別々のプレtRNA遺伝子に由来しており、CLLでは正常B細胞と比較して3～5倍にダウンレギュレーションされていることに気がついた。そこで、CLLサンプルと健常対照のtRNA由来のtRF-5フラグメントの発現レベルを調べたところ、正常対照と比較してCLLでは5倍もダウンレギュレーションされていることがわかりました。これらの結果を踏まえて、我々はCLLと正常対照における成熟tRFの発現を調査した。その結果、CLLでは成熟tRFの発現に劇的な異常が見られた。侵攻性CLLでは、上位15個のアップレギュレーションされたフラグメントについて、直線的な倍数変化は2,053倍から622倍であった。CLLでは、ダウンレギュレーションされた上位15個のフラグメントでは、線状倍数の変化は314～52倍であった。さらに、成熟したtRFは964個がCLLで少なくとも2倍にアップレギュレートされていたが、701個のフラグメントは少なくとも2倍にダウンレギュレートされていた。同様の結果は、不活化CLLでも得られた。これらの結果から、成熟tRFはCLLにおいて発がん性および腫瘍抑制機能を有している可能性が示唆された。

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common human leukemia, and dysregulation of tRNA-derived short noncoding RNA (tsRNA) (tRF-1) expression is an accompanying event in the development of this disease. tsRNAs are fragments originating from the 3' end of tRNA precursors and do not contain mature tRNA sequences. In contrast to tsRNAs, mature tRFs (tRF-3s, tRF-5s, and internal tRFs) are produced from mature tRNA sequences and are redundant fragments. We investigated tsRNA expression in CLL and determined tsRNA signatures in indolent CLL and aggressive CLL vs. normal B cells. We noticed that both and are derived from distinct genes of pre-tRNA, and are down-regulated in CLL 3- to 5-fold vs. normal B cells. Thus, we investigated expression levels of tRF-5 fragments from tRNA in CLL samples and healthy controls, and determined that such fragments are down-regulated by 5-fold in CLLs vs. normal controls. Given these results, we investigated the expression of all mature tRFs in CLLs vs. normal controls. We found a drastic dysregulation of the expression of mature tRFs in CLL. In aggressive CLL, for the top 15 up-regulated fragments, linear fold change varied from 2,053- to 622-fold. For the top 15 down-regulated fragments in CLL, linear fold change varied from 314- to 52-fold. In addition, 964 mature tRFs were up-regulated at least 2-fold in CLL, while 701 fragments were down-regulated at least 2-fold. Similar results were obtained for indolent CLL. Our results suggest that mature tRFs may have oncogenic and/or tumor suppressor function in CLL.