Tim-3は、ペルフォリンとグランザイムBの発現を低下させることで、大腸がん細胞に対するVγ9Vδ2T細胞の殺傷効果を抑制する

Tim-3 suppresses the killing effect of Vγ9Vδ2 T cells on colon cancer cells by reducing perforin and granzyme B expression.

• Xiaomi Li
• Huimin Lu
• Yanzheng Gu
• Xueguang Zhang
• Guangbo Zhang
• Tongguo Shi
• Weichang Chen

抄録

ガンマデルタ（γδ）T細胞を用いた腫瘍免疫療法は、最も有望な癌免疫療法の一つである。しかし、Vγ9Vδ2T細胞が媒介する抗腫瘍応答の主要な制御因子は明らかにされていません。近年、Tim-3がVγ9Vδ2T細胞を含む免疫細胞の活動制御に重要な役割を果たしていることが報告されています。しかし、Vγ9Vδ2T細胞による大腸がん細胞の殺傷におけるTim-3の役割やそのメカニズムについては、ほとんど明らかにされていませんでした。ここでは、Tim-3+γδ T細胞の割合は、患者の末梢血および結腸癌組織の両方で有意に増加し、TNM病期および腫瘍体積と有意に関連していた。さらに、Tim-3シグナル伝達の活性化は、結腸癌細胞に対するVγ9Vδ2T細胞の殺傷効率を有意に阻害した。さらに、Tim-3シグナルの活性化は、Vγ9Vδ2T細胞のペルフォリンとグランザイムBの発現を低下させた。また、ペルフォリン/グランザイムB経路をブロックすることで、Vγ9Vδ2T細胞の結腸癌細胞に対する細胞毒性が低下した。さらに、Tim-3シグナル伝達は、ERK1/2シグナル伝達経路に依存する形でVγ9Vδ2T細胞のペルフォリンとグランザイムBの発現を減少させた。この知見は、Tim-3が、大腸がんに対するVγ9Vδ2T細胞ベースの養子免疫療法を改善するための有望な治療標的である可能性を明らかにした。

Gamma delta (γδ) T cell-based tumor immunotherapy has been one of the most promising cancer immunotherapeutic strategies. However, the key regulators of the Vγ9Vδ2 T cell-mediated antitumor response remain unclear. Recently, mounting reports have indicated that Tim-3 performs critical roles in the regulation of the activities of immune cells, including Vγ9Vδ2 T cells. However, the roles of Tim-3 in Vγ9Vδ2 T cell-mediated killing of colon cancer cells and the underlying mechanism remain largely unknown. Here, the proportion of Tim-3+ γδ T cells was significantly increased in both the peripheral blood and colon cancer tissue of patients and was significantly associated with TNM staging and tumor volume. Additionally, the activation of Tim-3 signaling significantly inhibited the killing efficiency of Vγ9Vδ2 T cells against colon cancer cells. In addition, Tim-3 signaling reduced the expression of perforin and granzyme B in Vγ9Vδ2 T cells. Blocking the perforin/granzyme B pathway also decreased the cytotoxicity of Vγ9Vδ2 T cells to colon cancer cells. Moreover, Tim-3 signaling reduced the perforin and granzyme B expression of Vγ9Vδ2 T cells in an ERK1/2 signaling pathway-dependent manner. This knowledge reveals that Tim-3 may be a promising therapeutic target to improve Vγ9Vδ2 T cell-based adoptive immunotherapy for colon cancer.

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