脳微小透析研究のためのバイオマトリックス中の物理化学的特性と未結合画分に基づく中枢神経系薬剤候補の除外

Exclusion of unsuitable CNS drug candidates based on their physicochemical properties and unbound fractions in biomatrices for brain microdialysis investigations.

• Qianwen Wang
• Tianjing Ren
• Jiajia Zhao
• Chun-Ho Wong
• H Y Edwin Chan
• Zhong Zuo

抄録

マイクロダイアリシスは、同じ動物を用いて、特定の脳領域の細胞外液中の未結合薬物濃度を時間的に連続的に測定する唯一の直接的な方法である。しかし、すべての化合物がマイクロダイアリシスに適しているわけではなく、インビトロでのマイクロダイアリシスプローブの回収率が「by gain」と「by loss」の間に一貫性がなく、インビボでの濃度が過大または過小評価されていることが示されている。そこで、本研究では、マイクロダイアリシスシステムでの調査に適さない薬物候補の簡易的な除外基準を開発することを目的としています。文献調査により、これまでにマイクロダイアリシス試験で報告されている薬物の特性（LogP、pKa、水溶性、血漿中および脳内未結合画分）をまとめた。除外基準は、そのような特性が、マイクロダイアリシスプローブのインビトロでの"by gain"および"by loss"回収率の一貫性に与える影響を評価することによって開発された。その結果、文献から45化合物が同定され、そのうち、ドキソルビシン、ドセタキセル、オメプラゾール、ドネペジル、フェニトインは、in-vitroでのマイクロダイアリシスプローブの"by gain"と"by loss"の回収率に一貫性がないことが判明し、除外基準分析の対象として選定された。その結果、水溶性（1g/L未満）に制限があり、血漿中の未結合画分（f30％未満）および脳ホモジネート中の未結合画分（f10％未満）を有する化合物は、「by gain」および「by loss」マイクロダイアリシスプローブの回収率に一貫性がない可能性が高いことが明らかになった。我々が提案した除外基準は、カルバマゼピン（限定的な水溶性のみ）、ＤＢ２１３（限定的なｆのみ）およびピペリン（限定的な水溶性および限定的なｆ、ｆの両方）を用いてさらに検証された。現在提案している除外基準は、脳微小透析アプローチに適していない可能性が高い中枢神経系薬剤の候補を除外することで、脳微小透析アプローチ開発の成功率向上につながると考えられます。

Microdialysis has been the only direct method of continuously measuring the unbound drug concentrations in extracellular fluid at a specific brain region with respect to time in the same animal. However, not every compound is suitable for microdialysis system as demonstrated by their inconsistent "by gain" and "by loss" in-vitro microdialysis probe recoveries leading to over- or under- estimated in-vivo concentrations. Therefore, our current study was proposed aiming to develop simple exclusion criteria for drug candidates that are not suitable for microdialysis system investigation. Through literature research, the properties ((LogP, pKa, water solubility and unbound fraction in plasma and brain) of drugs that have been reported for microdialysis studies were summarized. The exclusion criteria were developed by evaluating the impact of such properties on the consistency of in-vitro "by gain" and "by loss" recoveries of microdialysis probe. As a result, forty-five compounds were identified from literatures, among which doxorubicin, docetaxel, omeprazole, donepezil and phenytoin were found to have inconsistent in-vitro "by gain" and "by loss" microdialysis probe recoveries and subsequently selected for the exclusion criteria analysis. It was found that compounds with limited water solubility (less than 1 g/L) and unbound fraction in plasma (f less than 30%) and brain homogenate (f less than 10%) were more likely to have inconsistent "by gain" and "by loss" microdialysis probe recoveries. Our proposed exclusion criteria were further validated using carbamazepine (limited water solubility only), DB213 (limited f only) and piperine (both limited water solubility and limited f, f). Our current proposed exclusion criteria will help excluding the CNS drug candidates that are highly unlikely suitable for brain microdialysis approach leading to a better success rate in brain microdialysis approach development.

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