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前臨床試験における肝機能と肝線維症の評価のためのガドキセテート増強ダイナミック造影MRIの開発
Gadoxetate-enhanced dynamic contrast-enhanced MRI for evaluation of liver function and liver fibrosis in preclinical trials.
PMID: 31729971 PMCID: PMC6858707. DOI: 10.1186/s12880-019-0378-5.
抄録
背景:
肝線維症に対するトランスレーショナルな薬剤開発を促進するためには、臨床研究と並行して前臨床試験を実施する必要がある。臨床研究では、ガドキセテートを用いた動的造影MRI（DCE-MRI）による肝機能評価が確立されつつあるが、前臨床試験ではまだほとんど行われていない。本研究では、肝線維症動物モデルを用いて、DCE-MRI指標の翻訳可能なバイオマーカーとしての可能性を評価することを目的とした。
BACKGROUND: To facilitate translational drug development for liver fibrosis, preclinical trials need to be run in parallel with clinical research. Liver function estimation by gadoxetate-enhanced dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) is being established in clinical research, but still rarely used in preclinical trials. We aimed to evaluate feasibility of DCE-MRI indices as translatable biomarkers in a liver fibrosis animal model.
方法:
Sprague-Dawley ラットにチオアセトアミド（高用量群 200mg、低用量群 150mg、対照群はそれぞれ生理食塩水）を投与して肝線維化を誘導した。その後、DCE-MRIを用いて、3分後の相対的肝機能亢進（RLE-3）、RLE-15、3分後までの初期曲線下面積（iAUC-3）、iAUC-15、最大機能亢進（Emax）を測定した。これらのMRI指標と組織学的コラーゲン面積、15分後のインドシアニングリーン保持量（ICG-R15）、せん断波エラストグラフィ（SWE）との相関係数を算出した。また、肝線維症を診断する診断性能をレシーバー・オペレーティング・キャラクタリスティック（ROC）分析で評価した。
METHODS: Liver fibrosis was induced in Sprague-Dawley rats by thioacetamide (200 mg, 150 mg, and saline for the high-dose, low-dose, and control groups, respectively). Subsequently, DCE-MRI was performed to measure: relative liver enhancement at 3-min (RLE-3), RLE-15, initial area-under-the-curve until 3-min (iAUC-3), iAUC-15, and maximum-enhancement (Emax). The correlation coefficients between these MRI indices and the histologic collagen area, indocyanine green retention at 15-min (ICG-R15), and shear wave elastography (SWE) were calculated. Diagnostic performance to diagnose liver fibrosis was also evaluated by receiver-operating-characteristic (ROC) analysis.
結果:
動物モデルでは、肝臓のコラーゲン面積が高用量群で最も大きく、次いで低用量群、対照群となった。DCE-MRI指標とコラーゲン面積の相関は、iAUC-15、Emax、iAUC-3、RLE-3で高かったが、RLE-15では中等度であった（それぞれr、-0.81、-0.81、-0.78、-0.80、-0.51）。DCE-MRI指標はICG-R15と中程度の相関を示し、iAUC-15が最も高く、次いでiAUC-3、RLE-3、Emax、RLE-15と続いた（それぞれr、-0.65、-0.63、-0.62、-0.58、-0.56）。DCE-MRI指標とSWEの相関係数は-0.59から-0.28であった。RLE-3, iAUC-3, iAUC-15, Emaxの診断精度は100%(AUROC 1.000)であったが、RLE-15とSWEの診断精度は相対的に低かった(AUROC 0.777, 0.848)。
RESULTS: Animal model was successful in that the collagen area of the liver was the largest in the high-dose group, followed by the low-dose group and control group. The correlation between the DCE-MRI indices and collagen area was high for iAUC-15, Emax, iAUC-3, and RLE-3 but moderate for RLE-15 (r, - 0.81, - 0.81, - 0.78, - 0.80, and - 0.51, respectively). The DCE-MRI indices showed moderate correlation with ICG-R15: the highest for iAUC-15, followed by iAUC-3, RLE-3, Emax, and RLE-15 (r, - 0.65, - 0.63, - 0.62, - 0.58, and - 0.56, respectively). The correlation coefficients between DCE-MRI indices and SWE ranged from - 0.59 to - 0.28. The diagnostic accuracy of RLE-3, iAUC-3, iAUC-15, and Emax was 100% (AUROC 1.000), whereas those of RLE-15 and SWE were relatively low (AUROC 0.777, 0.848, respectively).
結論:
ガドキセテートを用いたDCE-MRI指標のうち、iAUC-15とiAUC-3は、非侵襲的な方法で病理学的肝線維化と生理的肝機能を評価するために、前臨床研究と臨床研究の間で双方向のトランスレーショナルなバイオマーカーとなる可能性がある。
CONCLUSION: Among the gadoxetate-enhanced DCE-MRI indices, iAUC-15 and iAUC-3 might be bidirectional translatable biomarkers between preclinical and clinical research for evaluating histopathologic liver fibrosis and physiologic liver functions in a non-invasive manner.