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ファーストインクラスのミトゲン活性化プロテインキナーゼキナーゼ1/2分解酵素の発見
Discovery of a First-in-Class Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1/2 Degrader.
PMID: 31730343 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01528.
抄録
MEK1およびMEK2（MAP2K1およびMAP2K2としても知られている）は、ERK活性を制御する上で冗長な役割を持つ、ERKシグナル出力の「ゲートキーパー」である。MEK1/2を標的とする数多くの阻害剤が開発されており、3種類のFDA承認薬を含む。しかし、MEK1/2阻害薬に対する後天的な耐性が患者で観察されており、耐性を克服するためには新たな治療戦略が必要とされています。ここでは、MEK1/2を強力かつ選択的に分解するファーストインクラスのMEK1/2分解剤であるMS432（）を報告します。大腸がんやメラノーマの増殖を陰性対照であるMS432N()よりもはるかに効果的に抑制し、その効果はMEK1/2ノックダウンでも表現された。本化合物は、グローバルなプロテオミクスプロファイリング研究において、MEK1/2に対して高い選択性を示した。また、マウスでも生物学的に利用可能であり、in vivoでの有効性試験に使用することができます。私たちは、2つのよく特徴づけられた化学的ツールを生物医学のコミュニティに提供します。
MEK1 and MEK2 (also known as MAP2K1 and MAP2K2) are the "gatekeepers" of the ERK signaling output with redundant roles in controlling ERK activity. Numerous inhibitors targeting MEK1/2 have been developed including three FDA-approved drugs. However, acquired resistance to MEK1/2 inhibitors has been observed in patients, and new therapeutic strategies are needed to overcome the resistance. Here, we report a first-in-class degrader of MEK1/2, MS432 (), which potently and selectively degraded MEK1 and MEK2 in a VHL E3 ligase- and proteasome-dependent manner and suppressed ERK phosphorylation in cells. It inhibited colorectal cancer and melanoma cell proliferation much more effectively than its negative control MS432N (), and its effect was phenocopied by MEK1/2 knockdown. Compound was highly selective for MEK1/2 in global proteomic profiling studies. It was also bioavailable in mice and can be used for in vivo efficacy studies. We provide two well-characterized chemical tools to the biomedical community.