miR-30a-NG2とmiR-15b-ACSS2の相互作用ペアは、炎症に影響を与えて腹部大動脈瘤の発生に重要な役割を果たしている可能性がある

miR-30a-GNG2 and miR-15b-ACSS2 Interaction Pairs May Be Potentially Crucial for Development of Abdominal Aortic Aneurysm by Influencing Inflammation.

• Shujie Gan
• Yuqin Pan
• Jieqi Mao

抄録

腹部大動脈瘤（AAA）は高齢者にとって致死的な血管変性疾患であるが、現在の治療法は限られている。本研究は、AAAの分子機構を探索し、AAAの根本的な治療ターゲットをスクリーニングすることを目的とした。ヒトAAAの遺伝子およびマイクロRNA（miRNA）の発現プロファイルを、Gene Expression Omnibusデータベースから、アクセッション番号GSE57691、GSE62179、およびGSE63541の下にダウンロードした。微分的に発現している遺伝子（DEG）とマイクロRNA（miRNA、DEM）は、Linear Models for Microarrayデータ法を用いて同定した。ハブ遺伝子とそれを制御するmiRNAをスクリーニングするために、タンパク質-タンパク質相互作用（PPI）ネットワーク解析、モジュール解析、miRNA-mRNA制御ネットワーク解析を行った。遺伝子の機能予測には、アノテーション・可視化・統合ディスカバリー用データベースを用いた。GEPIAとTumor-miRNA-Pathwayオンラインソフトウェアを用いて、他の癌における重要なDEMとDEGの発現をそれぞれ検証した。その結果、GSE57691データセットでは、合計584個のDEGがAAAに特異的であることが判明し、そのうち521個がPPIネットワークの構築に使用された。ACSS2（アシル-CoA合成酵素短鎖ファミリーメンバー2）、GNG2（Gタンパク質サブユニットγ2）、CXCL1（C-X-Cモチーフケモカインリガンド1）とCCR7（C-Cモチーフケモカイン受容体7）は、PPIネットワークにおけるトポロジカルな特徴を計算することにより、ハブ遺伝子であると考えられた。アップレギュレーションされたGNG2はCXCL1やCCR7と相互作用してケモカインシグナル伝達経路に関与し、ダウンレギュレーションされたACSS2は脂質生合成過程に関与していることが示唆された。また、ACSS2はhsa-miR-15bによって制御されており、hsa-miR-30aはGNG2の発現を調節していることが明らかになった。また、我々のAAAでの解析結果と同様に、GNG2、ACSS2、hsa-miR-30a、hsa-miR-15bは、いくつかのがん種で有意に発現が上昇または低下していることが確認された。結論として、hsa-miR-30a-GNG2とhsa-miR-15b-ACSS2の相互作用は、AAAの病態を説明するための新たなメカニズムを示している可能性がある。これらを標的にした制御は、AAAの治療戦略の可能性を秘めている。

Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a lethal vascular degenerative disease for the elderly, but current therapeutic options are limited. This study was to explore the molecular mechanisms of AAA to screen underlying treatment targets for AAA. The gene and microRNA (miRNA) expression profiles of human AAA were downloaded from Gene Expression Omnibus database under accession number GSE57691, GSE62179, and GSE63541. Differentially expressed genes (DEGs) and microRNAs (miRNAs; DEMs) were identified using the Linear Models for Microarray data method. Protein-protein interaction (PPI) network, module analysis, and miRNA-mRNA regulatory network analyses were performed to screen hub genes and miRNAs that regulated the hub genes. The Database for Annotation, Visualization and Integrated Discovery was used to predict the functions of genes. GEPIA and Tumor-miRNA-Pathway online software were used to validate the expressions of crucial DEMs and DEGs in other cancers, respectively. As a result, in the GSE57691 dataset, a total of 584 DEGs were found to be specific for AAA, 521 of which were used for constructing the PPI network. ACSS2 (acyl-CoA synthetase short-chain family member 2), GNG2 (G protein subunit gamma 2), and CXCL1 (C-X-C motif chemokine ligand 1) and CCR7 (C-C motif chemokine receptor 7) were believed to be hub genes by calculating their topological features in the PPI network. Upregulated GNG2 could interact with CXCL1 and CCR7 to involve in chemokine signaling pathway, while downregulated ACSS2 was associated with lipid biosynthetic process. In the miRNA-mRNA regulatory network, ACSS2 was found to be regulated by hsa-miR-15b; hsa-miR-30a could modulate the expression of GNG2. In line with our analysis in AAA, GNG2, ACSS2, hsa-miR-30a, and hsa-miR-15b were also confirmed to be significantly upregulated or downregulated in several cancer types. In conclusion, hsa-miR-30a-GNG2 and hsa-miR-15b-ACSS2 interaction pairs may represent novel mechanisms for explaining the pathogenesis of AAA. Targeted regulation of them may be potential strategies for treatment of AAA.