ホスホジエステラーゼ2Aのポジトロン断層撮影法によるイメージングのための新規フッ素18標識ベンゾイミダゾトリアジン系ラジオリガンドの合成と生物学的研究

Radiosynthesis and Biological Investigation of a Novel Fluorine-18 Labeled Benzoimidazotriazine- Based Radioligand for the Imaging of Phosphodiesterase 2A with Positron Emission Tomography.

• Rien Ritawidya
• Barbara Wenzel
• Rodrigo Teodoro
• Magali Toussaint
• Mathias Kranz
• Winnie Deuther-Conrad
• Sladjana Dukic-Stefanovic
• Friedrich-Alexander Ludwig
• Matthias Scheunemann
• Peter Brust

抄録

環状ヌクレオチド型ホスホジエステラーゼ2A PDE2Aのポジトロン断層撮影法（PET）によるイメージングのための特異的なラジオリガンドは、ホスホジエステラーゼ2Aの脳内発現の生理学的・疾患的変化の研究に有用であると考えられる。本報告では、新規PDE2A放射性物質の合成とその後の生物学的評価について報告する。化合物1-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-8-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3-メチルベンゾ[e]イミダゾ[5,1-c][1,2,4]トリアジン，ベンゾイミダゾトリアジン(IC PDE2A = 3.33 nM; PDE10Aの16倍の選択性)は，K[F]F-K-炭酸塩錯体系を用いて，対応するニトロ前駆体を芳香族求核置換することにより，フッ素18標識した。新しい放射性オリガンド[F]は、高い放射化学的収率(54±2%, n=3)、高い放射化学的純度(≥99%)、及び高いモル活性(155-175GBq/μmol, n=3)で得られた。ブタの脳凍結切片を用いたin vitroオートラジオグラフィーでは、PDE2Aの発現パターンに対応する[F]の不均一な空間分布が示された。マウスを用いたin vivoでの[F]の代謝を調べたところ、十分な代謝安定性が確認された。マウスを用いたPET試験では、脳内への取り込みは中程度で、5分後には最大0.7程度の取り込みが認められた。したがって、ターゲット選択性を向上させるためには、さらなる構造的な修飾が必要である。

A specific radioligand for the imaging of cyclic nucleotide phosphodiesterase 2A PDE2A) via positron emission tomography (PET) would be helpful for research on the physiology and disease-related changes in the expression of this enzyme in the brain. In this report, the radiosynthesis of a novel PDE2A radioligand and the subsequent biological evaluation were described. Our prospective compound 1-(2-chloro-5-methoxy phenyl)-8-(2-fluoropyridin-4-yl)-3- methylbenzo[e]imidazo[5,1-c][1,2,4]triazine, benzoimidazotriazine () (IC PDE2A = 3.33 nM; 16-fold selectivity over PDE10A) was fluorine-18 labeled via aromatic nucleophilic substitution of the corresponding nitro precursor using the K[F]F-K-carbonate complex system. The new radioligand [F] was obtained with a high radiochemical yield (54 ± 2%, n = 3), a high radiochemical purity (≥99%), and high molar activities (155-175 GBq/μmol, n = 3). In vitro autoradiography on pig brain cryosections exhibited a heterogeneous spatial distribution of [F] corresponding to the known pattern of expression of PDE2A. The investigation of in vivo metabolism of [F] in a mouse revealed sufficient metabolic stability. PET studies in mouse exhibited a moderate brain uptake of [F] with a maximum standardized uptake value of ~0.7 at 5 minutes p.i. However, in vivo blocking studies revealed a non-target specific binding of [F]. Therefore, further structural modifications are needed to improve target selectivity.