生理的薬物動態モデルと薬物-標的滞留時間モデルの統合によるヒトにおけるトピロキソスタットの薬物動態と薬力学の予測

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Biomed. Pharmacother..2020 Jan;121:109660. S0753-3322(19)35282-5. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109660.Epub 2019-11-14.

生理的薬物動態モデルと薬物-標的滞留時間モデルの統合によるヒトにおけるトピロキソスタットの薬物動態と薬力学の予測

Prediction of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of topiroxostat in humans by integrating the physiologically based pharmacokinetic model with the drug-target residence time model.

Zhiqiang Luo
Guohua Yu
Xing Han
Tingting Yang
Yanhua Ji
Huating Huang
Guopeng Wang
Yang Liu
Wenyan Sun

PMID: 31733581 DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109660.

抄録

Topiroxostatは、選択的キサンチン酸化還元酵素（XOR）阻害薬であり、痛風の有無にかかわらず高尿酸血症の治療に用いられる。本研究では、生理的薬物動態モデル（PBPK）と薬物標的滞留時間モデルを用いて、ヒトにおけるトピロキソスタットの薬物動態（PK）と薬力学（PD）を予測し、特徴づけることを目的としている。本研究では、薬物特性とヒトの生理学的パラメータに基づいて、トピロキソスタットの血漿中濃度-時間プロファイルをシミュレーションした。このPBPKモデルの予測力は、刺激された薬物動態パラメータと観察された薬物動態パラメータを比較することで実証された。さらに、このモデルの有用性は、ヒトにおけるトピロキソスタットの経口吸収・体内動態特性を予測することで実証された。最後に、PBPKモデルと薬物-標的滞留時間モデルを組み合わせることで、in vitro、in vivo、in silicoの情報を用いて標的の占有率を予測し、PKとPDの関係を構築することに成功した。その結果、トピロキソスタットは肝臓（標的部位）から完全にクリアランスした後もin vivoで有意な薬理活性を示したが、これはトピロキソスタット-XOR複合体の二元系の滞留時間が長いことによると考えられる。本研究は、今後のトピロキソスタットの研究の指針となるとともに、PK/PD研究のための新しい戦略を提供するものと考えられます。

Topiroxostat is a selective xanthine oxidoreductase (XOR) inhibitor for the management of hyperuricemia in patients with or without gout. In this work, we aim to employ the physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model with the drug-target residence time model to predict and characterize both the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of topiroxostat in humans. The plasma concentration-time profile of topiroxostat was simulated based on drug properties and human physiology parameters. The predictive power of this PBPK model was then demonstrated by comparison of stimulated to observed pharmacokinetic parameters. The utility of the model was further demonstrated through predicting the oral absorption and disposition characteristics of topiroxostat in humans. Finally, by combining the PBPK model and the drug-target residence time model, we successfully predicted the target occupancy and built the relationship between PK and PD using in vitro, in vivo and in silico information. The results showed that topiroxostat exhibited significant in vivo pharmacological activity even after the complete clearance of this drug from the liver (target site), which may be due to the long residence time of the binary topiroxostat-XOR complex. This work may be helpful to guide future investigations of topiroxostat and also provides a novel strategy for PK/PD studies.