麻酔ラットにおける腎脱神経後の急激な血圧上昇：酸化ストレスと神経一酸化窒素合成酵素の相互作用

Rapid blood pressure increase after renal denervation in anaesthetized rats: interaction of oxidative stress and neuronal nitric oxide synthase.

• A Walkowska
• I Vaneckova
• J Sadowski
• E Kompanowska-Jezierska

抄録

我々はこれまでに、麻酔をかけたラットにおいて、急性非侵襲的腎変性（DNX）は通常の血圧降下作用とは異なり、動脈血圧（MABP）の上昇を誘導することを示した。ここでは、このような異常な反応の背景、特に先の研究で示唆された酸化ストレスの役割を明らかにすることを目的とした。酸化ストレスの寄与については、強力な抗酸化作用と降圧作用を持つ4-ヒドロキシ-3-メトキシアセトフェノン（アポシニン、APO）と神経一酸化窒素合成酵素（nNNOS）を阻害するN(オメガ)-プロピル-L-アルギニン（L-NPA）の前処理によるDNX誘発MABP上昇への影響を調べることで検討した。麻酔ウィスターラットでは標準（STD）または高塩分（HS）食事シーケンシャル右と左のDNXを行った上で維持されている。MABPの反応は、前処理なしで、APO（20 mg/日前の2日間）とL-NPA（1 mg/kg/h）を単独または組み合わせて投与した後に調べた。無処置ラットでは、両側のDNXはSTDで6％、HSで15％MABPを増加させた（P < 0.01以下）；MABP反応の差は非常に有意であった（P = 0.002）。STDラットでは，APOまたはAPO＋L-NPA投与は，L-NPA単独では反応が逆転し，7％の有意な減少が生じたのに対し，DX後のMABP上昇を変化させることができなかった。HSラットでは、APOとL-NPAの単独投与でMABP反応が逆転し、14％（P = 0.001）と8％（P = 0.01）の有意な減少が認められた。驚くべきことに、L-NPA + APOの前処理では、DX後の圧力上昇の廃止（反転ではない）のみが発生しました。以上の結果から，全身性，胸腔内，脳内の酸化ストレス，および脳内の過剰なnNOS活性の両方が，予期せぬDX後の血圧上昇を決定していることが示唆された。

We showed previously that in anaesthetized rats acute noninvasive renal denervation (DNX) induced an increase in arterial blood pressure (MABP), unlike the usual hypotensive effect. Here we aimed to establish the background of such unusual response, especially the role of oxidative stress as suggested by an earlier study. The contribution of oxidative stress was explored by studying the effects on DNX-induced MABP increase of pretreatment with 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone (apocynin, APO), a powerful antioxidant and antihypertensive agent, and N(omega)-propyl-L-arginine (L-NPA), a blocker of neuronal nitric oxide synthase (nNOS). In anaesthetized Wistar rats maintained on standard (STD) or high-salt (HS) diet sequential right- and left-side DNX was performed. MABP responses were examined without pretreatment and after APO (20 mg/day on two preceding days) and L-NPA (1 mg/kg/h throughout experiment), given alone or combined. In untreated rats, bilateral DNX increased MABP by 6% on STD and 15% on HS diet (P < 0.01 or less); the difference between MABP responses was highly significant (P = 0.002). In STD rats APO or APO + L-NPA treatment failed to alter post-DNX MABP increases whereas L-NPA alone reversed the response and a significant 7% decrease occurred. In HS rats APO and L-NPA given alone reversed the MABP response and significant decreases of 14% (P = 0.001) and 8% (P = 0.01), were seen. Surprisingly, with L-NPA + APO pretreatment only abolishment (not reversal) of post-DNX pressure increase occurred. The results suggest that both systemic, intrarenal and brain oxidative stress, and excessive nNOS activity, mostly in the brain, determine the unexpected post-DNX pressure increase.