マイコバクテリアのF-ATP合成酵素のユニークな構造的・機構的特性。薬物設計への示唆

Unique structural and mechanistic properties of mycobacterial F-ATP synthases: Implications for drug design.

• Neelagandan Kamariah
• Priya Ragunathan
• Joon Shin
• Wuan-Geok Saw
• Chui-Fann Wong
• Thomas Dick
• Gerhard Grüber

抄録

結核の原因菌である結核菌（Mycobacterium tuberculosis：Mtb）は、肺の栄養制限、低酸素テンション、低/高pH値などの好ましくない環境条件に遭遇する。宿主のこれらの過酷な条件は、病原体が複製せず、エネルギー源として炭水化物の代わりに宿主由来の脂肪酸を使用する休眠状態に入るようにMtbを誘発します。エネルギー源とは独立して、細菌のエネルギー通貨ATPは、FF-ATP合成酵素が電子輸送鎖によって生成されたプロトンの動機力を利用する酸化的リン酸化によって生成される。この触媒はMtbにおいて不可欠であり、Bedaquilline、TBAJ-587、TBAJ-876、スクアラミドなどのジアリールキノリン系薬剤による阻害は、このエンジンがTBの創薬における魅力的なターゲットであることを実証した。マイコバクテリアF-ATP合成酵素の特別な特徴は、ATP加水分解中に有意なプロトン勾配を確立することができず、エネルギーの浪費を防止し、膜電位を制御するための潜在的なATPアーゼ活性である。最近、マイコバクテリアのFF-ATP合成酵素のサブユニットが原核生物やミトコンドリアには存在しないユニークなエピトープが、低ATP活性の制御に寄与していることが明らかになってきた。このように、個々のサブユニット、Fドメイン、またはマイコバクテリア酵素全体の最新の構造的知見は、マイコバクテリアFF-ATP合成酵素のメカニズム、制御、および他の細菌や真核生物のエンジンとの違いについての理解を深めることになった。これらの新しい知見は、このエンジンを標的とした新規化合物の設計、さらには多剤耐性結核に対する新規レジメンの設計の基礎を提供するものである。

The causative agent of Tuberculosis (TB) Mycobacterium tuberculosis (Mtb) encounters unfavourable environmental conditions in the lungs, including nutrient limitation, low oxygen tensions and/or low/high pH values. These harsh conditions in the host triggers Mtb to enter a dormant state in which the pathogen does not replicate and uses host-derived fatty acids instead of carbohydrates as an energy source. Independent to the energy source, the bacterium's energy currency ATP is generated by oxidative phosphorylation, in which the FF-ATP synthase uses the proton motive force generated by the electron transport chain. This catalyst is essential in Mtb and inhibition by the diarylquinoline class of drugs like Bedaquilline, TBAJ-587, TBAJ-876 or squaramides demonstrated that this engine is an attractive target in TB drug discovery. A special feature of the mycobacterial F-ATP synthase is its inability to establish a significant proton gradient during ATP hydrolysis, and its latent ATPase activity, to prevent energy waste and to control the membrane potential. Recently, unique epitopes of mycobacterial FF-ATP synthase subunits absent in their prokaryotic or mitochondrial counterparts have been identified to contribute to the regulation of the low ATPase activity. Most recent structural insights into individual subunits, the F domain or the entire mycobacterial enzyme added to the understanding of mechanisms, regulation and differences of the mycobacterial FF-ATP synthase compared to other bacterial and eukaryotic engines. These novel insights provide the basis for the design of new compounds targeting this engine and even novel regimens for multidrug resistant TB.

Copyright © 2019 Elsevier Ltd. All rights reserved.