Iチャネルアゴニストであるザコプリドは、心筋梗塞が治癒した意識のあるラットの心室性不整脈を抑制する

I channel agonist zacopride suppresses ventricular arrhythmias in conscious rats with healing myocardial infarction.

• Xuwen Zhai
• Xi Qiao
• Li Zhang
• Dongming Wang
• Lijun Zhang
• Qilong Feng
• Bowei Wu
• Jimin Cao
• Qinghua Liu

抄録

AIMS:

慢性心筋梗塞（MI）の不整脈発生は、活動電位の延長、内向き整流器カリウム（I, Kir）チャネルの減少、心筋細胞におけるカルシウム/カルモジュリン依存性キナーゼII（CaMKII）の過剰活性化と関連している。選択的Iアゴニストであるザコプリドを適用し、CaMKIIシグナルを介したIアゴニズムの心筋保護作用を明らかにした。

AIMS: Arrhythmogenesis of chronic myocardial infarction (MI) is associated with the prolongation of action potential, reduction of inward rectifier potassium (I, Kir) channels and hyper-activity of Calcium/calmodulin-dependent kinase II (CaMKII) in cardiomyocytes. Zacopride, a selective I agonist, was applied to clarify the cardioprotection of I agonism via a CaMKII signaling on arrhythmias post-MI.

方法:

雄性SDラットを腹腔内に無線送信機を埋め込み、左主冠動脈結紮術または偽手術を行った。テレメトリー心電図は4週間を通して1日1回モニターした。エンドポイントでは、挑発試験としてイソプロテレノール（1.28mg/kg、i.v.）を投与した。Kir2.1（心室におけるIのドミナントサブユニット）とCaMKIIの発現をウェスタンブロット法で検出した。

METHODS: Male SD rats were implanted wireless transmitter in the abdominal cavity and subjected to left main coronary artery ligation or sham operation. The telemetric ECGs were monitored per day throughout 4 weeks. At the endpoint, isoproterenol (1.28 mg/kg, i.v.) was administered for provocation test. The expressions of Kir2.1 (dominant subunit of I in ventricle) and CaMKII were detected by Western-blotting.

重要な結果:

心筋梗塞後のテレメトリーラットにおいて、ザコプリドは心房室伝導ブロック（AVB）、心室早期収縮（PVC）、心室頻拍（VT）および心室細動（VF）のエピソードを有意に減少させたが、上室性早期収縮（SPVC）には有意な影響はなかった。誘発試験では、意識のあるPMIラットまたはシャムラットにおいて、ザコプリドは心室性不整脈の発症を抑制した。また，Kir2.1の発現は有意に低下し，p-CaMKIIの発現はAMI後に上昇したが，ザコプリドを投与することで回復した．

KEY FINDINGS: In the telemetric rats post-MI, zacopride significantly reduced the episodes of atrioventricular conduction block (AVB), premature ventricular contraction (PVC), ventricular tachycardia (VT) and ventricular fibrillation (VF), without significant effect on superventricular premature contraction (SPVC). In provocation test, zacopride suppressed the onset of ventricular arrhythmias in conscious PMI or sham rats. The expression of Kir2.1 was significantly downregulated and p-CaMKII was upregulated post-MI, whereas both were restored by zacopride treatment.

意義:

I/Kir2.1は心筋梗塞後の致死的不整脈を薬理学的に制御するための魅力的なターゲットとなる可能性がある。

SIGNIFICANCE: I/Kir2.1 might be an attractive target for pharmacological controlling of lethal arrhythmias post MI.

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