ヒト単球におけるプロ炎症経路をダウンレギュレートするクルクミンとカプサイシンの主要標的を同定するためのシステム生物学的アプローチ

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Comput Biol Chem.2019 Dec;83:107162. S1476-9271(19)30573-0. doi: 10.1016/j.compbiolchem.2019.107162.Epub 2019-11-09.

ヒト単球におけるプロ炎症経路をダウンレギュレートするクルクミンとカプサイシンの主要標的を同定するためのシステム生物学的アプローチ

A systems biology approach to identify the key targets of curcumin and capsaicin that downregulate pro-inflammatory pathways in human monocytes.

Sharath Belenahalli Shekarappa
Shivananda Kandagalla
Vikas H Malojirao
Pavan Kumar G S
Prabhakar B T
Manjunatha Hanumanthappa

PMID: 31751886 DOI: 10.1016/j.compbiolchem.2019.107162.

抄録

VEGFR1（Flt-1）は、主に血管内皮細胞に存在するVEGFの高親和性チロシンキナーゼ受容体です。最近、Flt-1はヒト単球で発現していることが明らかになってきました。しかし、単球においては、Flt-1受容体が媒介する細胞内シグナル伝達経路は明らかにされていませんでした。本研究では、VEGFR1 シグナルを介して炎症性血管新生に関与する主要な創薬標的をシステムバイオロジーの手法を用いて同定しました。さらに、PMAとVEGFを刺激したヒト単球THP-1細胞株を用いて、主要な薬物標的の実験的検証を行った。また、主要なネットワークパスウェイとそれに対応する疾患モジュールを解析し、疾患における重要な生物学的プロセスを明らかにした。また、トポロジカル解析により、ICAM1が単球の腫瘍-微小環境への移行を制御していることを明らかにした。また、これらの標的をクルクミンやカプサイシンを用いて調べた。その結果、これらの分子は、THP-1 の走化性を低下させることで、VEGFR1 シグナル経路における ICAM1、Flt-1、NF-κB などの標的の過剰発現を抑制することが示された。また、クルクミンとカプサイシンは炎症性サイトカインであるTNF-α、IL-6、CXCL8/IL-8の発現を低下させ、IL-10の発現を上昇させましたが、これはM1/M2比を低下させて炎症を抑制することを示しています。

VEGFR1 (Flt-1), is a high-affinity tyrosine kinase receptor of VEGF found primarily on vascular endothelial cells. Recently, Flt-1 has shown to be expressed in human monocytes. However, the key intracellular signaling pathway mediated by Flt-1 receptor has been yet to be identified in monocytes. In this regard, using a robust systems biology approach, the key druggable target(s) involved in inflammatory angiogenesis mediated through VEGFR1 signaling was identified. Furthermore, experimental validation of key drug targets is conducted using PMA- and VEGF- stimulated human monocyte THP-1 cell lines. The key network pathways and corresponding disease modules were analyzed to identify the important biological processes perturbed in diseases. Using topological analysis, ICAM1 was identified as putative regulator of monocytes migration into tumor-micro environment. And these targets were examined by treating with curcumin and capsaicin molecules. Our results showed that these two molecules inhibited the over expression of targets such as ICAM1, Flt-1, and NF-κB in the VEGFR1 signalling pathway by reducing THP-1 chemotaxis. Besides, Curcumin and Capsaicin down-regulated expression of pro-inflammatory cytokines TNF-α, IL-6, and CXCL8/IL-8 and up regulated the expression of IL-10, a sign of lowered M1/M2 ratio relating to abrogation of inflammation.