吸入デリバリー、ナノテクノロジー、腫瘍受容体ターゲティング、化学療法、遺伝子治療の5つの要素で肺がん治療を強化する戦略

Strategy to enhance lung cancer treatment by five essential elements: inhalation delivery, nanotechnology, tumor-receptor targeting, chemo- and gene therapy.

• Olga B Garbuzenko
• Andriy Kuzmov
• Oleh Taratula
• Sharon R Pine
• Tamara Minko

抄録

非小細胞肺がん（NSCLC）は、肺がんの中で最も一般的ながんである（全症例の80％以上）。EGFR-TK阻害剤感受性変異を有するNSCLC患者に対しては、上皮成長因子受容体（EGFR）に作用する低分子チロシンキナーゼ（TK）阻害剤が標準的な治療法となっている。しかし、NSCLC患者の10％未満がこの治療法の恩恵を受けている。さらに、最新世代のEGFR阻害薬でさえ、重篤な全身毒性を引き起こす可能性があり、非カノニカルEGFRシグナリングの防止には効果がない。これらの限界を最小化し、さらに克服するために、我々は以下のような新しい多層バイオ技術を用いた治療アプローチを提案している。(1) 小さな干渉RNA(siRNA)のプールによる4種類のEGFR-TKのすべてのタイプの抑制。(2)抗がん剤による細胞死の誘導、(3)肺に直接治療薬を局所的に吸入投与することによる治療効率の向上（パッシブ・ターゲティング）、(4)受容体を介してがん細胞に特異的に治療薬を能動的にターゲティングし、治療の副作用を最小限に抑える、(5)腫瘍を標的としたナノ構造脂質担体（NLC）を用いてsiRNAと薬剤の安定性、溶解性、細胞内への浸透性を高める、などがある。: 合成黄体化ホルモン放出ホルモン（LHRH）デカペプチドでNSCLC細胞を標的としたNLCは、パクリタキセル（TAX）とEGFR-TKの4つの主要な形態を標的としたsiRNAのプールを同時に送達するために使用された。LHRH-NLC-siRNAs-TAXナノ粒子を合成し、特徴付けし、ゲフィチニブ（EGFR阻害剤）に対する異なる感受性を持つヒト肺癌細胞と同所性NSCLCマウスモデルを用いて試験した。抗がん剤、異なるタイプの EGFR-TK 阻害剤、および腫瘍特異的受容体を標的としたペプチドを含むナノ粒子ベースの複合体（LHRH-NLC-siRNAs-TAX）は、単剤、EGFR-TK 阻害剤、非標的療法による治療と比較して、良好な臓器分布を示し、優れた抗がん効果を示した。多機能NLCベースのデリバリーシステムを使用することで、NSCLCに対する治療の効率が大幅に向上し、治療の副作用が制限される可能性があります。得られた成果は、ドラッグデリバリーの分野に大きな影響を与え、肺がんをはじめとする他のがんの治療効率を向上させる可能性を秘めています。

Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC), is the most common type of lung cancer (more than 80% of all cases). Small molecule Tyrosine Kinase (TK) Inhibitors acting on the Epidermal Growth Factor Receptors (EGFRs) are standard therapies for patients with NSCLC harboring EGFR-TK inhibitor-sensitizing mutations. However, fewer than 10 % of patients with NSCLC benefit from this therapy. Moreover, even the latest generation of EGFR inhibitors can cause severe systemic toxicities and are ineffective in preventing non-canonical EGFR signaling. In order to minimize and even overcome these limitations, we are proposing a novel multi-tier biotechnology treatment approach that includes: (1) suppression of all four types of EGFR-TKs by a pool of small interfering RNAs (siRNAs); (2) induction of cell death by an anticancer drug, (3) enhancing the efficiency of the treatment by the local inhalation delivery of therapeutic agents directly to the lungs (passive targeting), (4) active receptor-mediated targeting of the therapy specifically to cancer cells that in turn should minimize adverse side effects of treatment and (5) increasing the stability, solubility, and cellular penetration of siRNA and drug by using tumor targeted Nanostructured Lipid Carriers (NLC). : NLCs targeted to NSCLC cells by a synthetic Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LHRH) decapeptide was used for the simultaneous delivery of paclitaxel (TAX) and a pool of siRNAs targeted to the four major forms of EGFR-TKs. LHRH-NLC-siRNAs-TAX nanoparticles were synthesized, characterized and tested using human lung cancer cells with different sensitivities to gefitinib (inhibitor of EGFR) and on an orthotopic NSCLC mouse model. : Proposed nanoparticle-based complex containing an anticancer drug, inhibitors of different types of EGFR-TKs and peptide targeted to the tumor-specific receptors (LHRH-NLC-siRNAs-TAX) demonstrated a favorable organ distribution and superior anticancer effect when compared with treatment by a single drug, inhibitor of one EGFR-TK and non-targeted therapy. s: The use of a multifunctional NLC-based delivery system substantially enhanced the efficiency of therapy for NSCLC and possibly will limit adverse side effects of the treatments. The results obtained have the potential to significantly impact the field of drug delivery and to improve the efficiency of therapy of lung and other types of cancer.

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