PROTAC技術を利用して、BCL-Xの阻害に伴うオンターゲット血小板毒性に対応

Utilizing PROTAC technology to address the on-target platelet toxicity associated with inhibition of BCL-X.

• Xuan Zhang
• Dinesh Thummuri
• Yonghan He
• Xingui Liu
• Peiyi Zhang
• Daohong Zhou
• Guangrong Zheng

抄録

BCL-XL は抗アポトーシス作用を持つ BCL-2 ファミリー蛋白質であり、がん細胞の生存に重要な役割を果たしている。しかし、血小板はBCL-XLに依存して生存能力を維持しているため、抗がん剤ターゲットとしてのBCL-XLの可能性は、オンターゲットの血小板毒性によって妨げられてきた。ここでは、従来のBCL-XL阻害剤と比較して、ヒト血小板上のBCL-XL依存性MOLT-4細胞に対する選択性が向上したPROTAC BCL-XL分解剤XZ424の開発について報告する。この概念実証試験は、組織選択性を達成するためにPROTACアプローチを利用する可能性を実証しています。

BCL-XL, an anti-apoptotic BCL-2 family protein, plays a key role in cancer cell survival. However, the potential of BCL-XL as an anti-cancer target has been hampered by the on-target platelet toxicity because platelets depend on BCL-XL to maintain their viability. Here we report the development of a PROTAC BCL-XL degrader, XZ424, which has increased selectivity for BCL-XL-dependent MOLT-4 cells over human platelets compared with conventional BCL-XL inhibitors. This proof-of-concept study demonstrates the potential of utilizing a PROTAC approach to achieve tissue selectivity.