アンジオテンシンIIは、AT1RとμORの二量体化を介してDDAH1-nNOSシグナルを阻害し、中枢神経系の血圧制御を調節する

Angiotensin II inhibits DDAH1-nNOS signaling via AT1R and μOR dimerization to modulate blood pressure control in the central nervous system.

• Gwo-Ching Sun
• Tzyy-Yue Wong
• Hsin-Hung Chen
• Chiu-Yi Ho
• Tung-Chen Yeh
• Wen-Yu Ho
• Ching-Jiunn Tseng
• Pei-Wen Cheng

抄録

Gタンパク質共役型受容体（GPCR）は重要な薬物標的である。アンジオテンシンII（Ang II）1型受容体シグナルをブロックすることで、高血圧が緩和され、心不全患者の転帰が改善される。GPCR の構造とトラフィッキングの変化、および GPCR シグナルの脱感作は、病態生理学的プロセスを誘導する。我々は、AT1Rとμ-オピオイド受容体(μOR)の二量体化を介したAng IIが心房細胞核(NTS)における進行性高血圧を引き起こすかどうかを調べた。Ang IIシグナルは、μORおよびアドレナリン受容体α2A（α2A-AR）ヘテロ二量体レベルを増加させ、細胞外シグナル調節キナーゼ1/2T202/Y204、リボソームタンパク質S6キナーゼT359/S363、およびnNOSS1416リン酸化の発現を減少させた。ジメチルアルギニンジメチルアミノヒドロラーゼ1（DDAH1）の発現は、成体自然発症高血圧ラット（SHR）のNTSで廃止された。また、6週齢のWistar-KYラットと比較して、成体SHRのNTSではエンドモルフィン-2が過剰に発現していた。μORアゴニストをWKYラットのNTSに投与すると、血圧（BP）が上昇し、一酸化窒素（NO）産生量が減少し、DDAH1活性が低下した。AT1R II 阻害剤であるロサルタンは、BP を有意に減少させ、AT1R 誘導による AT1R とμOR、α2A-AR とμOR のヘテロ二量体の形成を停止させた。また、ロサルタンは、nNOSS1416 リン酸化と DDAH1 発現のレベルを有意に増加させた。これらの結果から、Ang IIはNTSにおけるAT1RおよびμORヘテロダイマーの形成を促進することでエンドモルフィン-2の発現を誘導し、DDAH1活性を廃絶し、高血圧の進行を導く可能性があることが示唆された。

G protein-coupled receptors (GPCRs) are important drug targets. Blocking angiotensin II (Ang II) type 1 receptor signaling alleviates hypertension and improves outcomes in patients with heart failure. Changes in structure and trafficking of GPCR, and desensitization of GPCR signaling induce pathophysiological processes. We investigated whether Ang II, via induction of AT1R and μ-opioid receptor (μOR) dimerization in the nucleus tractus solitarius (NTS), leads to progressive hypertension. Ang II signaling increased μOR and adrenergic receptor α2A (α2A-AR) heterodimer levels and decreased expression of extracellular signal-regulated kinases 1/2T202/Y204, ribosomal protein S6 kinaseT359/S363, and nNOSS1416 phosphorylation. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1) expression was abolished in the NTS of adult spontaneously hypertensive rats (SHRs). Endomorphin-2 was overexpressed in NTS of adult SHRs compared with that in 6-week-old Wistar-Kyoto rats (WKY). Administration of μOR agonist into the NTS of WKY increased blood pressure (BP), decreased nitric oxide (NO) production, and decreased DDAH1 activity. μOR agonist significantly reduced the activity of DDAH1 and decreased neuronal NO synthase (nNOS) phosphorylation. The AT1R II inhibitor, losartan, significantly decreased BP and abolished AT1R-induced formation of AT1R and μOR, and α2A-AR and μOR, heterodimers. Losartan also significantly increased the levels of nNOSS1416 phosphorylation and DDAH1 expression. These results show that Ang II may induce expression of endomorphin-2 and abolished DDAH1 activity by enhancing the formation of AT1R and μOR heterodimers in the NTS, leading to progressive hypertension.

© 2019 The Author(s). Published by Portland Press Limited on behalf of the Biochemical Society.