テロメラーゼの増加は、ラットおよびヒト顆粒膜細胞およびマウス卵巣におけるステロイド原性遺伝子の発現とステロイドホルモンの産生を増強した

Increasing telomerase enhanced steroidogenic genes expression and steroid hormones production in rat and human granulosa cells and in mouse ovary.

• Amitai Mordechai
• Michal Wasserman
• Marina Abramov
• David Ben-Menahem
• Iris Har-Vardi
• Eliahu Levitas
• Esther Priel

抄録

テロメア再伸長を担うリボ核タンパク質であるテロメラーゼは、男性と女性の受胎に重要な役割を果たしています。テロメラーゼ逆転写酵素（TERT）の発現は、ステロイドホルモンであるエストロゲンを含むいくつかの因子によって制御されており、その非定型的な機能の一つが遺伝子発現制御である。ステロイド生成過程は主にステロイド生成酵素をコードする遺伝子の転写によって制御されていますが、TERTの非カノニカル機能がステロイド生成遺伝子の発現に影響を与えているかどうかは明らかではありません。ここでは、ラット由来、体外受精（IVF）を受けた女性由来の顆粒膜細胞（GC）およびマウス卵巣のin vivoにおけるTERTの発現と活性を増加させることにより、この新しい概念を検討した。その結果、ゴナドトロピンがラットGCにおけるTERTの発現を増強することを明らかにした。ヒト- TERT の過剰発現は、ゴナドトロピンを刺激したラット GC においてステロイド産生遺伝子の発現を増強した。さらに、TERT増加化合物（AGS）単独での処理は、ラットGCとヒトGCの両方およびマウス卵巣のin vivoでステロイド生成遺伝子の発現を増加させたが、テロメラーゼ阻害剤はその発現を減少させた。AGS 化合物をゴナドトロピン刺激とともに投与すると、ステロイド原性遺伝子の発現が相加的に増加した。TERTの発現と活性を高めると、マウス血中およびラットGCの培地中のプロゲステロンと女性由来の排卵前黄体化GCのエストロゲンのレベルが増加した。これらのデータは、医薬品によるGCのTERTの増加は、ステロイド産生を促進し、ヒトおよび動物の生殖に不可欠なステロイドホルモンの産生を促進したことを示唆しています。これらのデータはまた、ステロイドホルモンの産生を促進するための新しい可能性のある戦略を示唆している。

Telomerase, a ribonucleoprotein responsible for telomere re-elongation, is important for male and female fertility. Several factors, including the steroid hormone estrogen, regulate the expression of Telomerase Reverse Transcriptase (TERT), which one of its non-canonical functions is gene expression regulation. The steroidogenesis process is regulated principally by transcription of genes encoding steroidogenic enzymes, but it is not clear if TERT non-canonical functions affect the expression of steroidogenic genes. Here we investigated this new notion by increasing TERT expression and activity in granulosa cells (GCs) derived from rat and from women that underwent in vitro fertilization (IVF) procedures and in vivo in mouse ovary. We show that gonadotropin enhanced the expression of TERT in rat GCs. Overexpression of human- TERT enhanced the expression of steroidogenesis genes in gonadotropin-stimulated rat GCs. Moreover, treatment with TERT increasing compounds (AGS) alone enhanced the expression of the steroidogenic genes in both rat and human GCs and in vivo in mouse ovary, while telomerase inhibitor reduced their expression. Treatment with AGS compounds, together with gonadotropin stimulation, additively increased steroidogenic gene expression. Enhancing TERT expression and activity increased the level of progesterone in mouse blood and in the medium of rat GCs and estrogen in women derived pre-ovulatory luteinized GCs. These data suggest that increasing TERT in GCs by pharmaceutical compounds enhanced steroidogenesis and the production of steroid hormones that are essential processes in human and animal reproduction. These data also suggest a novel possible strategy for the enhancement of the production of steroid hormones.

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