マウスのLPS誘発性間質性膀胱炎における植物由来および合成カンナビノイドリガンドによるカンナビノイド2受容体の活性化実験

Experimental Cannabinoid 2 Receptor Activation by Phyto-Derived and Synthetic Cannabinoid Ligands in LPS-Induced Interstitial Cystitis in Mice.

• Geraint Berger
• Nipun Arora
• Ian Burkovskiy
• Yanfang Xia
• Anu Chinnadurai
• Robert Westhofen
• Georg Hagn
• Ashley Cox
• Melanie Kelly
• Juan Zhou
• Christian Lehmann

抄録

間質性膀胱炎（IC）は、原因不明の慢性膀胱疾患である。エンドカンナビノイド系は免疫機能の重要な調節因子として同定されており、カンナビノイド受容体が膀胱炎症に関与していることが実験的に証明されている。本研究では、リポポリサッカライド誘発性膀胱炎に対する膀胱内顕微鏡検査（IVM）と行動試験を行い、カンナビノイド2受容体（CBR）へのアゴニスト作用が報告されている天然の食用セスキテルペノイドであるβ-カリオフィレン（BCP）の抗炎症鎮痛効果を検討しました。BCPの抗炎症作用を合成CBR選択的カンナビノイドHU308とFDA承認の臨床治療薬（ジメチルスルホキシド：DMSO）と比較した。IVMのデータから、BCPおよび/またはHU308の静脈内注射は、粘膜下膀胱静脈内の付着白血球の数を有意に減少させ、膀胱毛細血管灌流を改善することが明らかになった。BCPの効果は、選択的CBR合成カンナビノイドであるHU308と同等であり、DMSOの静脈内投与よりも優れていることが判明した。また、BCPの経口投与は、実験的ICにおいて膀胱の炎症を抑制し、機械的アロディニアを有意に減少させることができた。以上の結果から、CBRの活性化はICの実行可能な治療標的となりうると考えられ、一般的に安全と考えられている（GRAS）食餌性セスキテルペノイドであるBCPのようなCBRを活性化する薬剤は、ICの管理における炎症や痛みの症状を緩和するための補助的および/または代替的な治療オプションとして機能する可能性があると考えられる。

Interstitial cystitis (IC) is a chronic bladder disorder with unclear etiology. The endocannabinoid system has been identified as a key regulator of immune function, with experimental evidence for the involvement of cannabinoid receptors in bladder inflammation. This study used intravital microscopy (IVM) and behavioral testing in lipopolysaccharide-induced IC, to investigate the anti-inflammatory analgesic effects of a natural dietary sesquiterpenoid, beta-caryophyllene (BCP), which is present in cannabis among other plants, and has reported agonist actions at the cannabinoid 2 receptor (CBR). BCP's anti-inflammatory actions were compared to the synthetic CBR-selective cannabinoid, HU308, and to an FDA-approved clinical treatment (dimethyl sulfoxide: DMSO). IVM data revealed that intravesical instillation of BCP and/or HU308 significantly reduces the number of adhering leukocytes in submucosal bladder venules and improves bladder capillary perfusion. The effects of BCP were found to be comparable to that of the selective CBR synthetic cannabinoid, HU308, and superior to intravesical DMSO treatment. Oral treatment with BCP was also able to reduce bladder inflammation and significantly reduced mechanical allodynia in experimental IC. Based on our findings, we believe that CBR activation may represent a viable therapeutic target for IC, and that drugs that activate CBR, such as the generally regarded as safe (GRAS) dietary sesquiterpenoid, BCP, may serve as an adjunct and/or alternative treatment option for alleviating symptoms of inflammation and pain in the management of IC.