何が免疫グロブリン座への体細胞超変異を標的とするのか？

What Targets Somatic Hypermutation to the Immunoglobulin Loci?

• Justin M H Heltzel
• Patricia J Gearhart

抄録

B細胞生物学の中で最も深い謎の一つは、活性化誘導性デアミナーゼ（AID）が免疫グロブリン座のDNAの非常に小さな領域をどのように標的にしているかということです。重鎖、軽鎖、軽鎖の遺伝子座にある遺伝子の再配列を含む2kbの可変領域と、重鎖遺伝子座にあるG:CリッチなDNAを含む約4kbのスイッチ領域の2つの特定領域があります。転写はＡＩＤリクルートに必要である；しかしながら、多くの遺伝子も高度に転写され、可変領域およびスイッチ領域で起こる破局的な突然変異誘発を受けない。これらの領域のＤＮＡ配列は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩを２〜４ｋｂの延長距離に亘って蓄積させる。失速したポリメラーゼは、その後、転写補因子Spt5、および露出した転写バブル中のシトシンをウラシルに脱アミノ化するAIDをリクルートする。このように、免疫グロブリン座は、ＤＮＡ配列と３'転写エンハンサーの好ましい組み合わせが、ＡＩＤ誘発体細胞性超変異のための完璧な嵐を作るという点でユニークである。

One of the most profound enigmas in B cell biology is how activation-induced deaminase (AID) is targeted to a very small region of DNA in the immunoglobulin loci. Two specific regions are singled out: the variable region of 2 kb that contains rearranged genes on the heavy, light, and light chain loci, and the switch region of ∼4 kb that contains an extensive stretch of G:C rich DNA on the heavy chain locus. Transcription is required for AID recruitment; however, many genes are also highly transcribed and do not undergo the catastrophic mutagenesis that occurs in variable and switch regions. The DNA sequences of these regions cause RNA polymerase II to accumulate for an extended distance of 2-4 kb. The stalled polymerases then recruit the transcription cofactor Spt5, and AID, which deaminates cytosines to uracils in exposed transcription bubbles. Thus, the immunoglobulin loci are unique in that a favorable combination of DNA sequences and 3' transcription enhancers make them the perfect storm for AID-induced somatic hypermutation.