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フォークヘッドボックス（FOX）G1は、T-cell factor-4/β-カテニン/FOXG1複合体を形成し、Wntシグナルを活性化することで、肝細胞癌の上皮-間葉系転移を促進する
Forkhead box (FOX) G1 promotes hepatocellular carcinoma epithelial-Mesenchymal transition by activating Wnt signal through forming T-cell factor-4/Beta-catenin/FOXG1 complex.
PMID: 31771611 PMCID: PMC6880489. DOI: 10.1186/s13046-019-1433-3.
抄録
背景:
フォークヘッドボックスG1(FOXG1)は、多くの癌の制御に関与するFox転写因子ファミリーのメンバーである。しかし、肝細胞癌化におけるFOXG1の役割はほとんど明らかにされていない。本研究では、肝細胞癌（HCC）の腫瘍転移におけるFOXG1の生物学的機能とその基盤となるメカニズムを解明し、その臨床的意義を明らかにすることを目的としている。
BACKGROUND: Forkhead box G1 (FOXG1) is a member of the Fox transcription factor family involved in regulation of many cancers. However, the role of FOXG1 in hepatocellular carcinogenesisis largely unclear. The present study aimed at examining the biological function and underlying mechanism of FOXG1 on hepatocellular carcinoma (HCC) tumor metastasis as well as its clinical significance.
方法:
FOXG1のレベルは、HCC細胞株およびヒトHCCサンプルにおいて、免疫組織化学的およびリアルタイムPCR分析によって決定された。癌細胞の浸潤および転移に対するFOXG1の効果を、FOXG1サイレンス化または過剰発現したヒトHCC細胞株のいずれかにおいて、in vitroおよびin vivoで調査した。FOXG1、β-カテニン、TCF4との相互作用およびWnt標的遺伝子プロモーターへの影響を調べるために、免疫沈降およびクロマチン免疫沈降アッセイを行った。
METHODS: Levels of FOXG1 were determined by immunohistochemical and real-time PCR analysis in HCC cell lines and human HCC samples. The effect of FOXG1 on cancer cell invasion and metastasis was investigated in vitro and in vivo in either FOXG1-silenced or overexpressing human HCC cell lines. Immunoprecipitation and chromatin immunoprecipitation assays were performed to investigate the interaction of FOXG1, β-catenin, TCF4 and the effect on Wnt target-gene promoters.
結果:
ヒト肝細胞癌では、FOXG1 の発現レベルは周囲の非腫瘍性肝臓から肝細胞癌に向かって徐々に増加し、転移性肝細胞で最高レベルに達した。さらに、FOXG1の発現レベルは、癌細胞の上皮間葉転換（EMT）表現型と直接相関していた。FOXG1過剰発現細胞では、FOXG1はβ-カテニンに直接結合することでβ-カテニンの安定化と核蓄積を促進し、クロマチン中のWnt応答性エンハンサー（WRE）上のリンパ球エンハンサー因子/T細胞因子タンパク質（LEF/TCF）と関連していることが示唆された。
RESULTS: In human HCC, the level of FOXG1 progressively increased from surrounding non tumorous livers to HCC, reaching the highest levels in metastatic HCC. Furthermore, expression levels of FOXG1 directly correlated with cancer cell epithelial-mesenchymal transition (EMT) phenotype. In FOXG1-overexpressing cells, FOXG1 promotes the stabilization and nuclear accumulation of β-catenin by directly binding to β-catenin and it associates with the lymphoid enhancer factor/T cell factor proteins (LEF/TCFs) on Wnt responsive enhancers (WREs) in chromatin.
結論:
その結果、FOXG1は、HCC細胞におけるWnt/β-カテニン経路を介したがん細胞の転移を媒介する重要な役割を果たし、手術後のHCCの予後を予測することが明らかになった。FOXG1を標的とすることで、将来的には新たな治療法の開発が期待されています。
CONCLUSIONS: The results show that FOXG1 plays a key role in mediating cancer cell metastasis through the Wnt/β-catenin pathway in HCC cells and predicts HCC prognosis after surgery. Targeting FOXG1 may provide a new approach for therapeutic treatment in the future.