ドキソルビシンによる酸化ストレスは、心筋と骨格筋におけるタンパク質分解シグナル伝達を差異的に制御している

Doxorubicin-induced oxidative stress differentially regulates proteolytic signaling in cardiac and skeletal muscle.

• Ryan N Montalvo
• Vivian Doerr
• Kisuk Min
• Hazel H Szeto
• Ashley J Smuder

抄録

ドキソルビシン（DOX）は、がん治療に使用される非常に効果的な抗悪性腫瘍剤である。残念なことに、DOXの臨床使用は、心臓および呼吸器（すなわち横隔膜）の筋肉に対する用量依存性の毒性が発現するために制限されています。投与後、DOXはミトコンドリア内膜に優先的に局在し、そこでミトコンドリア活性酸素種（ROS）産生の増強を介して細胞毒性を促進する。最近のエビデンスでは、ミトコンドリア活性酸素種（ROS）産生の改善がDOX治療後の心筋機能を維持することが示唆されているが、この保護のメカニズムは不明のままである。そこで、DOXによるミトコンドリアの活性酸素産生は、オートファジー/リソソソームシステム（ALS）、ユビキチン-プロテアソーム経路（UPP）、およびアンフォールドタンパク応答（UPR）による病理学的シグナル伝達を刺激するために必要であるという仮説を検証した。原因と効果は、ミトコンドリア標的ペプチドSS-31をDOX処理動物に投与することによって決定された。興味深いことに、SS-31はDOX処理動物の心肺筋における異常な活性酸素放出を抑制したが、我々の結果は、エフェクター経路の筋肉特異的な制御を明らかにした。心臓では、SS-31は、ALSとUPPを介してDOX誘発性タンパク質分解シグナル伝達を防止した。対照的に、ALSシグナル伝達は横隔膜でSS-31によって阻害されたが、UPPは影響を受けなかった。UPRシグナル伝達は、DOX処理した動物の心臓と横隔膜の真核生物翻訳開始因子2α（eIF2α）S51で両筋肉で活性化され、両組織でSS-31処理により減衰した。しかし、eIF2α（活性化転写因子4およびCCAAT/エンハンサー結合タンパク質相同タンパク質）の下流シグナル伝達は、心臓では減少したが、横隔膜ではDOX処理により増加した。以上の結果から、DOXによる活性酸素産生は、心臓および横隔膜の筋肉のタンパク質分解の制御において異なる役割を果たしていることが明らかになった。

Doxorubicin (DOX) is a highly effective antineoplastic agent used in cancer treatment. Unfortunately, clinical use of DOX is limited due to the development of dose-dependent toxicity to cardiac and respiratory (i.e., diaphragm) muscles. After administration, DOX preferentially localizes to the inner mitochondrial membrane, where it promotes cellular toxicity via enhanced mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production. Although recent evidence suggests that amelioration of mitochondrial ROS emission preserves cardiorespiratory muscle function following DOX treatment, the mechanisms responsible for this protection remain unknown. Therefore, we tested the hypothesis that DOX-induced mitochondrial ROS production is required to stimulate pathological signaling by the autophagy/lysosomal system (ALS), the ubiquitin-proteasome pathway (UPP), and the unfolded protein response (UPR). Cause and effect were determined by administration of the mitochondria-targeted peptide SS-31 to DOX-treated animals. Interestingly, while SS-31 abrogated aberrant ROS emission in cardiorespiratory muscles of DOX-treated animals, our results revealed muscle-specific regulation of effector pathways. In the heart, SS-31 prevented DOX-induced proteolytic signaling through the ALS and UPP. In contrast, ALS signaling was inhibited by SS-31 in the diaphragm, but the UPP was not affected. UPR signaling was activated in both muscles at eukaryotic translation initiation factor 2α (eIF2α) S51 in the heart and diaphragm of DOX-treated animals and was attenuated with SS-31 treatment in both tissues. However, downstream signaling of eIF2α (activating transcription factor 4 and CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein) was diminished in the heart but upregulated in the diaphragm with DOX. Collectively, these results show that DOX-induced ROS production plays distinct roles in the regulation of cardiac and diaphragm muscle proteolysis.