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ラットにおける酸化インジウムナノ粒子による肺胞蛋白症の早期発症と持続的な悪化
The early onset and persistent worsening pulmonary alveolar proteinosis in rats by indium oxide nanoparticles.
PMID: 31775551 DOI: 10.1080/17435390.2019.1694184.
抄録
職場でのインジウム化合物の吸入暴露により、肺胞蛋白症（PAP）、肉芽腫、肺線維症を特徴とする「インジウム肺疾患」が発生することが報告されている。しかし、液晶ディスプレイなど様々な用途に広く利用されているナノサイズの酸化インジウム(InO)の肺毒性については、ほとんど情報がありません。本研究では、InOナノ粒子（NP）のラットへの単回気管内投与後の肺傷害の時間経過と用量依存性を評価した。雌のWistarラットにInOナノ粒子を7.5, 30, 90cm/ラットで投与し、1日目、3日目、7日目、14日目、30日目、90日目、180日目に肺損傷を評価した。InO NPの治療は、時間と用量に依存する方法でPAP、持続的な好中球性炎症、II型細胞過形成、泡状マクロファージ、および肉芽腫を含む悪化多様な病理学的変化を誘発した。PAPは3日目から誘発され、試験期間中に悪化した。気管支肺胞液（BALF）中のインターロイキン-1β、腫瘍壊死因子-α、および単球化学吸引性蛋白質-1の濃度は、用量および時間依存的な増加を示し、これらの炎症性メディエーターのレベルは、BALF中の炎症性細胞およびInO NPによる進行性肺損傷のデータと一致している。この研究は、InO NPへの一回の吸入暴露が、PAP、慢性活性炎症、泡状マクロファージの浸潤、肉芽腫などの肺損傷の悪化をもたらす可能性があることを示唆している。低用量（7.5cm/rat）でも早期発症と持続性PAPが認められたことから、労働者を保護するためにはInO NPsの職業推奨曝露限度の再評価が緊急に必要であることが示唆された。
Workplace inhalation exposure to indium compounds has been reported to produce 'indium lung disease' characterized by pulmonary alveolar proteinosis (PAP), granulomas, and pulmonary fibrosis. However, there is little information about the pulmonary toxicity of nano-sized indium oxide (InO), which is widely used in various applications such as liquid crystal displays. In this study, we evaluated the time-course and dose-dependent lung injuries by InO nanoparticles (NPs) after a single intratracheal instillation to rats. InO NPs were instilled to female Wistar rats at 7.5, 30, and 90 cm/rat and lung injuries were evaluated at day 1, 3, 7, 14, 30, 90, and 180 after a single intratracheal instillation. Treatment of InO NPs induced worsening diverse pathological changes including PAP, persistent neutrophilic inflammation, type II cell hyperplasia, foamy macrophages, and granulomas in a time- and dose-dependent manner. PAP was induced from day 3 and worsened throughout the study. The concentrations of interleukin-1β, tumor necrosis factor-α, and monocyte chemoattractant protein-1 in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) showed dose- and time-dependent increases and the levels of these inflammatory mediators are consistent with the data of inflammatory cells in BALF and progressive lung damages by InO NPs. This study suggests that a single inhalation exposure to InO NPs can produce worsening lung damages such as PAP, chronic active inflammation, infiltration of foamy macrophages, and granulomas. The early onset and persistent PAP even at the very low dose (7.5 cm/rat) implies that the re-evaluation of occupational recommended exposure limit for InO NPs is urgently needed to protect workers.