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モノカルボン酸トランスポーター1は、6-ホスホフルクト-2-キナーゼ/フルクトース-2,6-ビホスファターゼ3を介して、古典的なミクログリアの活性化と炎症促進作用を促進する
Monocarboxylate transporter 1 promotes classical microglial activation and pro-inflammatory effect via 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2, 6-biphosphatase 3.
PMID: 31779643 PMCID: PMC6883695. DOI: 10.1186/s12974-019-1648-4.
抄録
背景:
中枢神経系に常駐するマクロファージであるミクログリアは、当初、炎症反応に関連する古典的な活性化と、抗炎症反応や組織リモデリングに対応する代替的な活性化の2つの相反する表現型に分類されていましたが、現在では、代謝パターンとミクログリアの活性化の相関性が明らかになっています。また、代謝パターンとミクログリアの活性化との間には相関関係があることが明らかにされてきた。しかし、代謝を介したミクログリアの分極化と抗炎症作用のメカニズムについてはほとんど知られていない。
BACKGROUND: Microglia, the resident macrophages of central nervous system, have been initially categorized into two opposite phenotypes: classical activation related to pro-inflammatory responses and alternative activation corresponding with anti-inflammatory reactions and tissue remodeling. The correlation between metabolic pattern and microglial activation has been identified. However, little is known about the mechanism of metabolism-mediated microglia polarization and pro-inflammatory effect.
方法:
代謝変化は、インビトロでのミクログリアのさまざまな表現型で解析された。LPS誘発神経炎症および病気行動マウスモデルを用いて、生体内での古典的ミクログリア活性化に対する乳酸の効果を調べた。
METHODS: Metabolic alteration was analyzed in different phenotypes of microglia in vitro. LPS-induced neuroinflammation and sickness behavior mouse model was used to investigate the effect of lactate on classical microglial activation in vivo.
結果:
LPS刺激を受けた一次ミクログリアおよびミクログリア細胞株BV2において、解糖関連調節因子であるモノカルボキシレートトランスポーター1（MCT1）、MCT4、およびプロ解糖酵素6-ホスホフルクト-2-キナーゼ/フルクトース-2,6-ビホスファターゼ3（PFKFB3）の発現が特異的に増加していた。MCT1をノックダウンすると、BV2細胞において解糖速度が抑制され、LPS誘導によるiNOS、インターロイキン-1β（IL-1β）、IL-6、STAT1のリン酸化が減少した。また、MCT1は低酸素誘導因子-1α（Hif-1α）を介してPFKFB3の発現を促進し、PFKFB3の過剰発現はMCT1サイレンスで抑制されたBV2細胞の古典的な活性化を回復させた。以上のことから、MCT1/PFKFB3は解糖を促進することにより、LPSによって誘発されたミクログリアの古典的分極を促進している可能性が示唆された。興味深いことに、MCT1の輸送機能を阻害する可能性のある中等度の乳酸を追加投与すると、BV2細胞におけるLPS誘導性古典的分極の活性化とPFKFB3の発現が減少した。乳酸塩の脳室内注射は、マウスのLPS誘発性病気行動とミクログリアの古典的分極を改善した。
RESULTS: Glycolysis-related regulators, monocarboxylate transporter 1 (MCT1), MCT4, and pro-glycolytic enzyme 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2, 6-biphosphatase 3 (PFKFB3), were specifically increased in LPS-stimulated primary microglia and microglia cell line BV2. Knockdown of MCT1 suppressed glycolysis rate and decreased LPS-induced expression of iNOS, interleukin-1β (IL-1β), IL-6, and phosphorylation of STAT1 in BV2 cells. Importantly, MCT1 promoted PFKFB3 expression via hypoxia-inducible factor-1α (Hif-1α), and overexpression of PFKFB3 restored the classical activation of BV2 cells suppressed by MCT1 silence. All above strongly suggested that MCT1/PFKFB3 might accelerate LPS-induced classical polarization of microglia probably by promoting glycolysis. Interestingly, additional administration of moderate lactate, which may block the transport function of MCT1, decreased LPS-induced classical activation and expression of PFKFB3 in BV2 cells. Intracerebroventricular injection of lactate ameliorated LPS-induced sickness behavior and classical polarization of microglia in mice.
結論:
我々の研究成果は、ミクログリアの古典的な活性化と病理学的条件での神経炎症にMCT1が重要な役割を果たしていることを示している。さらに、乳酸塩の投与は、ミクログリアの分極を変化させることで神経炎症を抑制する可能性があります。
CONCLUSIONS: Our results demonstrate the key role of MCT1 in microglial classical activation and neuroinflammation in pathological conditions. In addition, lactate administration may be a potential therapy to suppress neuroinflammation by altering microglial polarization.