グリコーゲン分岐酵素は、鉄調節タンパク質1とmitoNEETを介して細胞の鉄のホメオスタシスを制御しています

Glycogen branching enzyme controls cellular iron homeostasis via Iron Regulatory Protein 1 and mitoNEET.

• Nhan Huynh
• Qiuxiang Ou
• Pendleton Cox
• Roland Lill
• Kirst King-Jones

抄録

Iron Regulatory Protein 1 (IRP1) は、二機能性の細胞質鉄センサーです。鉄濃度が正常なとき、IRP1はアコニターゼ活性を持つ酵素である鉄硫黄クラスター（ホロIRP1）を保持しています。鉄濃度が低下すると、IRP1はクラスター（apo-IRP1）を失い、細胞内の鉄の取り込み、分配、貯蔵に関与するタンパク質をコードするメッセンジャーRNA（mRNA）中の鉄反応エレメント（IRE）と結合する。ここでは、ショウジョウバエの1,4-α-グルカン分岐酵素（AGBE）遺伝子の変異がポルフィリン症を引き起こすことを示した。AGBEは、これまでグリコーゲン代謝と、グリコーゲン貯蔵病IV型として知られるヒトの致死的な疾患にのみ関連していた。AGBEはホロIRP1とミトNEETに特異的に結合し、IRP1の鉄硫黄クラスターを修復する能力を持つタンパク質である。この相互作用により、ホロ-IRP1の核内移動と鉄依存性プロセスのダウンレギュレーションが確実に行われ、ホロ-IRP1が単にアコニターゼとして機能するだけでなく、鉄の必要量が減少することを見越して標的遺伝子の発現を抑制することが示された。

Iron Regulatory Protein 1 (IRP1) is a bifunctional cytosolic iron sensor. When iron levels are normal, IRP1 harbours an iron-sulphur cluster (holo-IRP1), an enzyme with aconitase activity. When iron levels fall, IRP1 loses the cluster (apo-IRP1) and binds to iron-responsive elements (IREs) in messenger RNAs (mRNAs) encoding proteins involved in cellular iron uptake, distribution, and storage. Here we show that mutations in the Drosophila 1,4-Alpha-Glucan Branching Enzyme (AGBE) gene cause porphyria. AGBE was hitherto only linked to glycogen metabolism and a fatal human disorder known as glycogen storage disease type IV. AGBE binds specifically to holo-IRP1 and to mitoNEET, a protein capable of repairing IRP1 iron-sulphur clusters. This interaction ensures nuclear translocation of holo-IRP1 and downregulation of iron-dependent processes, demonstrating that holo-IRP1 functions not just as an aconitase, but throttles target gene expression in anticipation of declining iron requirements.