小児急性リンパ性白血病治療中の6-メルカプトプリン誘発毒性に対する葉酸代謝遺伝子の変異の影響

Influence of variants in folate metabolism genes on 6-mercaptopurine induced toxicity during treatment for childhood acute lymphocytic leukemia.

• Goran Milosevic
• Nikola Kotur
• Jelena Lazic
• Nada Krstovski
• Biljana Stankovic
• Branka Zukic
• Dragana Janic
• Vladimir Jurisic
• Sonja Pavlovic
• Lidija Dokmanovic

抄録

目的:

小児急性リンパ性白血病（ALL）の維持期における6-メルカプトプリン（MP）誘発毒性に対するTYMS, MTHFR, SLC19A1, DHFR遺伝子の変異の影響を解析する。

PURPOSE: To analyze influence of variants in TYMS, MTHFR, SLC19A1 and DHFR genes on 6-mercaptopurine (MP) induced toxicity during maintenance phase of treatment for childhood acute lymphocytic leukemia (ALL).

方法:

維持療法を受けたALL患者197人がこの研究に参加した。すべての患者はベルリン・フランクフルト・ミュンスター（BFM）に基づくプロトコールに基づいて治療を受けた。骨髄毒性および肝毒性は、サロゲートマーカー（6-MP投与量の中央値、白血球減少エピソードの数、各診察時のビリルビンおよびトランスアミナーゼのレベル）を用いて評価された。

METHODS: One-hundred twenty-seven children with ALL that received maintenance therapy were involved in this study. All patients were treated according to Berlin-Frankfurt-Muenster (BFM) based protocols. Myelotoxicity and hepatotoxicity were evaluated using surrogate markers (median 6-MP dose, number of leukopenic episodes and levels of bilirubin and transaminases on each visit).

結果:

また、6-MPの骨髄毒性の代替マーカーとして、TYMS 3R3Rおよび3R4R遺伝子型のキャリアでは、TYMS 3R6bp+（28bp VNTR, 6bp indel）ハプロタイプのキャリア（p=0.015）と同様に、白血球減少エピソード数が高くなっていた（p=0.067）。DHFR CATAG (-680, -675, -556, -464, -317)ハプロタイプのキャリアでは、白血球減少エピソードの発生数も高かった（p=0.070）。SLC19A1 c.80A対立遺伝子（p=0.079）とTYMS 2R6bp+（5'UTR VNTR, 6bp indel）ハプロタイプキャリア（p=0.078）では、白血球減少エピソードが少なかった。ボランティア献血者の対照群と小児ALL患者との間では、遺伝子型頻度に差は認められなかった。

RESULTS: Higher number of leukopenic episodes, as a surrogate marker of 6-MP myelotoxicity, was found in carriers of TYMS 3R3R and 3R4R genotypes (p=0.067) as well as in TYMS 3R6bp+ (28bp VNTR, 6bp indel) haplotype carriers (p=0.015). Carriers of DHFR CATAG (-680, -675, -556, -464, -317) haplotype were also found to have higher number of leukopenic episodes (p=0.070). SLC19A1 c.80A allele (p=0.079) and TYMS 2R6bp+ (5'UTR VNTR, 6bp indel) haplotype carriers (p=0.078) had fewer leukopenic episodes. No difference in genotype frequencies between the control group of volunteered blood donors and childhood ALL patients was found.

結論:

TYMS、SLC19A1、DHFR遺伝子の変異は、骨髄毒性のバイオマーカーとなる可能性があり、小児ALL治療の維持期における6-MP療法の個別化のために、確立されたTPMTの変異に加えて使用される可能性がある。

CONCLUSIONS: Variants in TYMS, SLC19A1 and DHFR genes are potential biomarkers of myelotoxicity and could be used for 6-MP therapy individualization in maintenance phase of childhood ALL treatment, alongside with well-established TPMT variants.