レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系と腎Kir5.1チャネルとの関係

Relationship between the renin-angiotensin-aldosterone system and renal Kir5.1 channels.

• Anna D Manis
• Oleg Palygin
• Sherif Khedr
• Vladislav Levchenko
• Matthew R Hodges
• Alexander Staruschenko

抄録

Kir5.1 (Kcnj16 遺伝子によってコードされる) は、腎臓のアルドステロン感受性遠位腎で高度に発現している内向き整流型 K+ (Kir) チャネルであり、Kir4.1 と機能的なチャネルを形成している。Kir4.1/Kir5.1チャネルは、遠位腎と集水管における上皮間電圧の設定に関与しており、それによって体液および電解質分布の主要な決定要因となっています。これらのチャネルは腎血圧の制御に寄与し、塩分感受性高血圧症に関与している。しかし、Kir4.1/Kir5.1を介したK+輸送がレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）に与える影響に関するメカニズムは不明である。ここでは、我々はDahl塩感受性ラット（SSKcnj16-/-）にKcnj16をノックアウトし、Kir5.1とRAASのバランスと機能の関係を調べた。Kcnj16のノックアウトにより、血漿中のRAASホルモン（アルドステロンとアンジオテンシンペプチド）が大幅に上昇し、食事中のNa+/K+比の変化に対するRAAS応答が変化した。スピロノラクトンでアルドステロンをブロックすると、SSKcnj16-/-ラットで急速な死亡率を示した。高K+食餌の補給は、アルドステロンが介在するメカニズムに起因する死亡率に対して保護的であった。カプトプリルとロサルタンの投与はSSKcnj16-/-ラットの生存に影響を与えなかった。しかし、これらの薬剤はいずれも高Na+食に切り替えてもSSKcnj16-/-ラットの死亡率を抑制しなかった。これらの研究から、Kcnj16 のノックアウトは RAAS の制御と機能を著しく変化させ、特に食事中のナトリウムとカリウム含有量の変化にさらされた場合には、Kir5.1 が RAAS の重要な制御因子であることが示唆された。

Kir5.1 (encoded by the Kcnj16 gene) is an inwardly rectifying K+ (Kir) channel highly expressed in the aldosterone-sensitive distal nephron of the kidney, where it forms a functional channel with Kir4.1. Kir4.1/Kir5.1 channels are responsible for setting the transepithelial voltage in the distal nephron and collecting ducts and are thereby major determinants of fluid and electrolyte distribution. These channels contribute to renal blood pressure control and have been implicated in salt-sensitive hypertension. However, mechanisms pertaining to the impact of K ir4.1/Kir5.1-mediated K+ transport on the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) remain unclear. Herein, we utilized a knockout of Kcnj16 in the Dahl salt-sensitive rat (SSKcnj16-/-) to investigate the relationship between Kir5.1 and RAAS balance and function in the sensitivity of blood pressure to the dietary Na+/K+ ratio. The knockout of Kcnj16 caused substantial elevations in plasma RAAS hormones (aldosterone and angiotensin peptides) and altered the RAAS response to changing the dietary Na+/K+ ratio. Blocking aldosterone with spironolactone caused rapid mortality in SSKcnj16-/- rats. Supplementation of the diet with high K+ was protective against mortality resulting from aldosterone-mediated mechanisms. Captopril and losartan treatment had no effect on the survival of SSKcnj16-/- rats. However, neither of these drugs prevented mortality of SSKcnj16-/- rats when switched to high Na+ diet. These studies revealed that the knockout of Kcnj16 markedly altered RAAS regulation and function, suggesting Kir5.1 as a key regulator of the RAAS, particularly when exposed to changes in dietary sodium and potassium content.

© 2019 The Author(s). Published by Portland Press Limited on behalf of the Biochemical Society.