びまん性大細胞型B細胞リンパ腫におけるCHOP治療における抗アポトーシスBCL-2ファミリー蛋白質への依存性の異質パターン

Heterogeneous Pattern of Dependence on Anti-Apoptotic BCL-2 Family Proteins upon CHOP Treatment in Diffuse Large B-Cell Lymphoma.

• Mathilde Rikje Willemijn de Jong
• Myra Langendonk
• Bart Reitsma
• Marcel Nijland
• Anke van den Berg
• Emanuele Ammatuna
• Lydia Visser
• Tom van Meerten

抄録

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）患者における抗アポトーシスB細胞リンパ腫2（BCL-2）蛋白質の発現は、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、プレドニゾロン、リツキシマブ（R-CHOP）などの標準治療に対する抵抗性と強く相関している。これまでの研究では主にBCL-2の寄与に注目してきたが、ここでは他の抗アポトーシス蛋白質がDLBCLのCHOP療法抵抗性にどのように寄与しているのかを調べている。機能的ダイナミックBCL-2ホモロジー（BH）3プロファイリングをDLBCL細胞株に適用した。細胞特異的な抗アポトーシス依存性を、対応するBH3模倣薬で検証した。DLBCL 細胞株と患者において、抗アポトーシス作用を持つ BCL-2、MCL-1、BCL-XL の高発現が確認されました。CHOP治療は抗アポトーシス依存性の増強と変化をもたらした。CHOP治療後の異なるBH3模倣薬に対する感受性の向上は、特定の細胞株で確認され、DLBCLにおけるCHOP誘発抵抗性の不均一性を示しています。CHOP単剤の解析により、ドキソルビシンやビンクリスチンでも同様の変化が誘導されることが示され、DLBCLにおいてドキソルビシンやビンクリスチンとBH3模倣薬の臨床的併用療法が可能であることが示されました。結論として、CHOP治療はBCL-2だけでなく、MCL-1とBCL-XLに対する抗アポトーシス依存性の増加を誘導することを初めて示した。これらの結果は、CHOP耐性DLBCLの治療に新たな展望をもたらし、治療成績を予測する上でBH3プロファイリングの可能性を強調しています。

Expression of the anti-apoptotic B-cell lymphoma 2 (BCL-2) protein in patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) strongly correlates with resistance to standard therapy with cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, prednisolone, and rituximab (R-CHOP). Although studies focus mainly on the contribution of BCL-2, here we also investigate the contribution of other anti-apoptotic proteins to CHOP-therapy resistance in DLBCL. Functional dynamic BCL-2 homology (BH)3 profiling was applied to DLBCL cell lines upon CHOP treatment or single CHOP compounds. Cell-specific anti-apoptotic dependencies were validated with corresponding BH3-mimetics. We found high expression of anti-apoptotic BCL-2, MCL-1, and BCL-XL in DLBCL cell lines and patients. CHOP treatment resulted in both enhanced and altered anti-apoptotic dependency. Enhanced sensitivity to different BH3-mimetics after CHOP treatment was confirmed in specific cell lines, indicating heterogeneity of CHOP-induced resistance in DLBCL. Analysis of single CHOP compounds demonstrated that similar changes could also be induced by doxorubicin or vincristine, providing evidence for clinical combination therapies of doxorubicin or vincristine with BH3-mimetics in DLBCL. In conclusion, we show for the first time that CHOP treatment induces increased anti-apoptotic dependency on MCL-1 and BCL-XL, and not just BCL-2. These results provide new perspectives for the treatment of CHOP-resistant DLBCL and underline the potential of BH3 profiling in predicting therapy outcomes.