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ルセットバット樹状細胞は、プロ炎症性疾患メディエーターをダウンレギュレーションしながら、インターフェロン関連遺伝子のアップレギュレーションによってマールブルグウイルス媒介の抗ウイルス応答を克服する
Rousette Bat Dendritic Cells Overcome Marburg Virus-Mediated Antiviral Responses by Upregulation of Interferon-Related Genes While Downregulating Proinflammatory Disease Mediators.
PMID: 31801842 PMCID: PMC6893212. DOI: 10.1128/mSphere.00728-19.
抄録
人獣共通感染性のウイルス性出血熱ウイルスの感染によって引き起こされるヒト疾患の最前線には、制御不能で不適応な免疫反応が存在する。これらのウイルスの天然の動物貯蔵庫が、集団内での感染と維持を可能にするために十分な複製を可能にしながら、病気を発症することなくこれらのウイルスと共存するメカニズムを解明することは、ウイルスの生態とヒトへの波及を理解する上で重要である。エジプトルーセットコウモリ（ERB）は、致死性の高いマールブルグウイルス病の病因となるフィロウイルスであるマールブルグウイルス（MARV）の貯留地であることが確認されている。これらのコウモリがどのように免疫学的にMARV感染に反応するかについては、ほとんど知られていない。ヒトでは、マクロファージと樹状細胞（DC）が感染の主要な標的であり、それらの制御異常は、ウイルスの増幅・拡散剤としての役割を果たしながら、自然免疫センサーや適応免疫応答促進因子としての正常な機能を阻害することで、フィロウイルス疾患の中心的な役割を果たしていると考えられています。コウモリの骨髄系細胞におけるMARVへの感染状況と応答は未解明であり、MARV感染に対するコウモリの免疫応答の重要なモジュレーターである可能性が高い。ここでは、ルセットコウモリの骨髄からDCを生成する。コウモリから分離されたMARVに感染すると、これらの細胞では転写レベルが低く、DCの成熟と適応免疫刺激経路が有意にダウンレギュレーションされ、同時にインターフェロン関連の病原体感知経路がアップレギュレーションされた。この研究は、コウモリの免疫応答がどのようにして異常な炎症反応を防ぎながら、MARV感染から防御するための抗ウイルス応答を形成しているかについての最初の洞察を提供するものである。マールブルグウイルス（MARV）は、異常な免疫反応の結果として重篤なヒト疾患を引き起こす。樹状細胞（DC）は感染の主要な標的であり、MARVによって制御不能になる。DCの制御異常はMARVの複製とウイルスの拡散を促進し、免疫病理をもたらす下流の免疫応答に影響を与えます。エジプシャンルーセットコウモリ（ERB）はMARVの天然の貯蔵庫であり、感染はウイルスの複製と脱落をもたらし、数週間以内に無症状でウイルスを制御する。コウモリが病気を回避しながら感染に適切に反応するメカニズムは不明である。DC の感染と変調はヒトの疾患における重要な初期イベントであるため、我々は MARV に対する ERB DC の転写応答を測定した。この研究の意義は、ERBとMARVの間の細胞型特異的な共進化応答を同定することにあり、これはコウモリのリザーバーがどのようにしてMARVを保持し、ウイルスの複製を可能にし、集団内での感染と維持を可能にすると同時に、免疫原性を防ぐことができるかについての洞察を与えている。
Dysregulated and maladaptive immune responses are at the forefront of human diseases caused by infection with zoonotic viral hemorrhagic fever viruses. Elucidating mechanisms of how the natural animal reservoirs of these viruses coexist with these agents without overt disease, while permitting sufficient replication to allow for transmission and maintenance in a population, is important for understanding the viral ecology and spillover to humans. The Egyptian rousette bat (ERB) has been identified as a reservoir for Marburg virus (MARV), a filovirus and the etiological agent of the highly lethal Marburg virus disease. Little is known regarding how these bats immunologically respond to MARV infection. In humans, macrophages and dendritic cells (DCs) are primary targets of infection, and their dysregulation is thought to play a central role in filovirus diseases, by disturbing their normal functions as innate sensors and adaptive immune response facilitators while serving as amplification and dissemination agents for the virus. The infection status and responses to MARV in bat myeloid-lineage cells are uncharacterized and likely represent an important modulator of the bat's immune response to MARV infection. Here, we generate DCs from the bone marrow of rousette bats. Infection with a bat isolate of MARV resulted in a low level of transcription in these cells and significantly downregulated DC maturation and adaptive immune-stimulatory pathways while simultaneously upregulating interferon-related pathogen-sensing pathways. This study provides a first insight into how the bat immune response is directed toward preventing aberrant inflammatory responses while mounting an antiviral response to defend against MARV infection. Marburg viruses (MARVs) cause severe human disease resulting from aberrant immune responses. Dendritic cells (DCs) are primary targets of infection and are dysregulated by MARV. Dysregulation of DCs facilitates MARV replication and virus dissemination and influences downstream immune responses that result in immunopathology. Egyptian rousette bats (ERBs) are natural reservoirs of MARV, and infection results in virus replication and shedding, with asymptomatic control of the virus within weeks. The mechanisms that bats employ to appropriately respond to infection while avoiding disease are unknown. Because DC infection and modulation are important early events in human disease, we measured the transcriptional responses of ERB DCs to MARV. The significance of this work is in identifying cell type-specific coevolved responses between ERBs and MARV, which gives insight into how bat reservoirs are able to harbor MARV and permit viral replication, allowing transmission and maintenance in the population while simultaneously preventing immunopathogenesis.