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LRRK2キナーゼ活性は、パーキンソン病患者由来の神経細胞におけるリソソームグルコセレブロシダーゼを制御している
LRRK2 kinase activity regulates lysosomal glucocerebrosidase in neurons derived from Parkinson's disease patients.
PMID: 31804465 PMCID: PMC6895201. DOI: 10.1038/s41467-019-13413-w.
抄録
LRRK2とGBA1の変異はパーキンソン病（PD）の共通の遺伝的危険因子であり、LRRK2またはグルコセレブロシダーゼ（GCase）を標的とした新しい治療法の開発に向けて大きな取り組みが行われている。ここでは、パーキンソン病患者由来の神経細胞におけるLRRK2とGCaseのメカニズムと治療的収束について述べている。LRRK2の変異を持つPD患者由来のドーパミン作動性ニューロン(DA)において、GCase活性が低下していることを見いだした。LRRK2キナーゼ活性を阻害すると、LRRK2またはGBA1変異を持つDAニューロンでGCase活性が増加することがわかった。この増加は、PD患者ニューロンにおける酸化ドーパミンおよびαシヌクレインの蓄積を部分的に救済するのに十分である。我々は、LRRK2基質であるRab10を、LRRK2によるGCase活性の調節の鍵となるメディエーターとして同定した。これらの結果から、変異型 LRRK2 がリソソーム GCase 活性のネガティブレギュレーターとして重要な役割を果たしていることが示唆された。
Mutations in LRRK2 and GBA1 are common genetic risk factors for Parkinson's disease (PD) and major efforts are underway to develop new therapeutics that target LRRK2 or glucocerebrosidase (GCase). Here we describe a mechanistic and therapeutic convergence of LRRK2 and GCase in neurons derived from patients with PD. We find that GCase activity was reduced in dopaminergic (DA) neurons derived from PD patients with LRRK2 mutations. Inhibition of LRRK2 kinase activity results in increased GCase activity in DA neurons with either LRRK2 or GBA1 mutations. This increase is sufficient to partially rescue accumulation of oxidized dopamine and alpha-synuclein in PD patient neurons. We have identified the LRRK2 substrate Rab10 as a key mediator of LRRK2 regulation of GCase activity. Together, these results suggest an important role of mutant LRRK2 as a negative regulator of lysosomal GCase activity.