Netrin-1とその受容体DCCは黒色腫の進行に因果関係がある

Netrin-1 and Its Receptor DCC Are Causally Implicated in Melanoma Progression.

• Amina Boussouar
• Antonin Tortereau
• Ambroise Manceau
• Andrea Paradisi
• Nicolas Gadot
• Jonathan Vial
• David Neves
• Lionel Larue
• Maxime Battistella
• Christophe Leboeuf
• Celeste Lebbé
• Anne Janin
• Patrick Mehlen

抄録

大腸癌で欠失した大腸癌（DCC）は、多機能性手がかりであるネットリン-1の受容体であり、ネットリン-1が低発現すると癌細胞死を誘発することで、腸癌や肺転移の腫瘍抑制因子として作用する。最近のゲノムデータから、DCCはメラノーマで3番目に変異の多い遺伝子であることが明らかになり、DCCがメラノーマの腫瘍抑制因子として作用するかどうかを検討した。その結果、DCCをヒトメラノーマ細胞株に再発現させると、マウスの異種移植モデルにおいて、腫瘍細胞の死滅と腫瘍増殖の抑制が促進された。BRAFマウスモデルでDCCの死滅活性を遺伝子的にサイレンシングすると、メラノーマを発症するマウスの割合が増加し、DCCがメラノーマ腫瘍抑制因子であることをさらに裏付ける結果となった。Netrin-1の発現は、良性のメラノサイト病変と比較してメラノーマで上昇していた。BRAF 変異マウスモデルの皮膚細胞における netrin-1 のアップレギュレーションは、がん細胞死を減少させ、メラノーマの進行を促進した。netrin-1の治療的抗体遮断とダカルバジンの併用は、いくつかのマウスメラノーマモデルにおいて全生存期間を延長した。これらのデータは、ネットリン-1を発現するメラノーマ患者において、ネットリン-1を阻害することが有効な治療法であることを支持するものである。重要性：Netrin-1とその受容体DCCはメラノーマの進行を制御しており、このシグナル伝達軸を標的とした治療法がメラノーマ治療のための実行可能な選択肢であることを示唆している。

Deleted in colorectal cancer (DCC), the receptor for the multifunctional cue netrin-1, acts as a tumor suppressor in intestinal cancer and lung metastasis by triggering cancer cell death when netrin-1 is lowly expressed. Recent genomic data highlighted that DCC is the third most frequently mutated gene in melanoma; we therefore investigated whether DCC could act as a melanoma tumor suppressor. Reexpressing DCC in human melanoma cell lines promoted tumor cell death and tumor growth inhibition in xenograft mouse models. Genetic silencing of DCC prodeath activity in a BRAF mouse model increased the proportion of mice with melanoma, further supporting that DCC is a melanoma tumor suppressor. Netrin-1 expression was elevated in melanoma compared with benign melanocytic lesions. Upregulation of netrin-1 in the skin cells of a BRAF-mutated murine model reduced cancer cell death and promoted melanoma progression. Therapeutic antibody blockade of netrin-1 combined with dacarbazine increased overall survival in several mouse melanoma models. Together, these data support that interfering with netrin-1 could be a viable therapeutic approach in patients with netrin-1-expressing melanoma. SIGNIFICANCE: Netrin-1 and its receptor DCC regulate melanoma progression, suggesting therapeutic targeting of this signaling axis as a viable option for melanoma treatment.

©2019 American Association for Cancer Research.