リン脂質のリモデリングは、間葉系から上皮系への移行を促進することにより、幹細胞の多能性に重要な役割を果たしています

Phospholipid remodeling is critical for stem cell pluripotency by facilitating mesenchymal-to-epithelial transition.

• Yi Wu
• Keshi Chen
• Guangsuo Xing
• Linpeng Li
• Bochao Ma
• Zhijuan Hu
• Lifan Duan
• Xingguo Liu

抄録

代謝リプログラミングは、細胞の運命決定の重要な制御因子として浮上してきた。グルコースとアミノ酸代謝の役割は広範囲に報告されていますが、多能性における脂質代謝についてはほとんど解明されていません。本研究では、リピドミクスを用いて、リプログラミング中に生じるリン脂質の動的変化を明らかにし、ホスファチジルエタノールアミン（PE）合成のためのCDP-エタノールアミン（CDP-Etn）経路がリプログラミングの初期段階で必要であることを明らかにした。メカニズム的には、CDP-Etn経路は、オートファジーに影響を与えることなく、NF-κBシグナルと間葉系遺伝子をPebp1依存的に阻害し、間葉系から上皮系への移行（MET）を促進し、リプログラミングを促進することがわかりました。さらに、PEのPebp1への結合は、Pebp1とIKKα/βとの相互作用を増強し、IKKα/βのリン酸化を減少させる。CDP-Etn-Pebp1軸は肝細胞分化におけるEMT/METと関連しており、Etn/PEは幅広い範囲のMET/EMT調節代謝物であることが示唆された。以上のことから、我々の研究は、リン脂質と細胞移動、多能性との間の予想外の関連性を明らかにし、細胞の運命転移におけるリン脂質の重要性を明らかにした。

Metabolic reprogramming has emerged as a key regulator of cell fate decisions. Roles of glucose and amino acid metabolism have been extensively documented, whereas lipid metabolism in pluripotency remains largely unexplored. Using a high-coverage lipidomics approach, we reveal dynamic changes in phospholipids occurring during reprogramming and show that the CDP-ethanolamine (CDP-Etn) pathway for phosphatidylethanolamine (PE) synthesis is required at the early stage of reprogramming. Mechanistically, the CDP-Etn pathway inhibits NF-κB signaling and mesenchymal genes in a Pebp1-dependent manner, without affecting autophagy, resulting in accelerated mesenchymal-to-epithelial transition (MET) and enhanced reprogramming. Furthermore, PE binding to Pebp1 enhances the interaction of Pebp1 with IKKα/β and reduces the phosphorylation of IKKα/β. The CDP-Etn-Pebp1 axis is associated with EMT/MET in hepatocyte differentiation, indicating that Etn/PE is a broad-spectrum MET/EMT-regulating metabolite. Collectively, our study reveals an unforeseen connection between phospholipids, cell migration, and pluripotency and highlights the importance of phospholipids in cell fate transitions.

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