成人マウスのペルフルオロブタンスルホン酸塩曝露は、甲状腺機能低下症を介して卵巣機能に影響を与え、Akt-mTOR シグナルのダウンレギュレーションを引き起こす

Exposure of adult mice to perfluorobutanesulfonate impacts ovarian functions through hypothyroxinemia leading to down-regulation of Akt-mTOR signaling.

• Xin-Yuan Cao
• Juan Liu
• Ya-Jie Zhang
• Ya Wang
• Jian-Wei Xiong
• Jie Wu
• Ling Chen

抄録

短鎖パーフルオロアルキル物質であるパーフルオロブタンスルホン酸（PFBS）は、多くの工業製品で使用されています。予備的な証拠は、PFBSへの曝露が不妊のリスクを増加させる可能性があることを示唆している。本研究の目的は、PFBSの卵巣機能への影響を調べることであった。ここでは、成体雌マウスをPFBS（200mg/kg/日）（PFBSマウス）に曝露すると、血清中の総トリヨードチロニンおよびチロキシンのレベルが低下し、これはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPARα）の活性化に依存することを示している。PFBSマウスでは、二次卵胞、早期卵胞、肛門卵胞の数が減少し、無月卵胞が増加したが、これらの変化は、L-チロキシンの置換またはPPARαアンタゴニストGW6471による治療によって回復した。PFBS誘発性低甲状腺機能低下症は、卵巣顆粒細胞と積毛細胞のAkt、mTOR、p70S6Kリン酸化レベルの低下をもたらし、これらの細胞の増殖を抑制し、顆粒細胞と積毛細胞のオートファジー死を促進した。また、血清エストラジオールとプロゲステロンのレベルは、PFBSマウスでは卵巣組織におけるステロイド原性遺伝子StarとP450sccの発現が低下しており、L-チロキシニンの置換やPPARαの遮断に敏感であった。その結果、甲状腺ホルモンを減少させるPFBS（≧200mg/kg/日）への曝露は、顆粒細胞と積乱細胞のAkt-mTORシグナル伝達のダウンレギュレーションを引き起こし、卵胞の発達と卵巣ホルモンの生合成に障害をもたらすことが示されました。

Perfluorobutanesulfonate (PFBS), a short-chain perfluoroalkyl substance, is used in many industrial products. Preliminary evidence suggests that exposure to PFBS may increase the risk of infertility. The aim of this study was to investigate the influence of PFBS on ovarian function. Herein, we show that exposure of adult female mice to PFBS (200 mg/kg/day) (PFBS-mice) caused a decrease in the levels of serum total triiodothyronine and thyroxine, which depended on the activation of peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα). The numbers of secondary, early antral and antral follicles were reduced in PFBS-mice with an increase in the atretic follicles, and these changes were recovered by the replacement of L-thyroxinein or the treatment with PPARα antagonist GW6471. PFBS-induced hypothyroxinemia led to a decrease in the levels of Akt, mTOR and p70S6K phosphorylation in ovarian granular cells and cumulus cells, which suppressed the proliferation of these cells and enhanced autophagic death of granular cells and cumulus cells. The levels of serum estradiol and progesterone were reduced in PFBS-mice with a low expression of the steroidogenic genes Star and P450scc in ovarian tissues, which were sensitive to the replacement of L-thyroxinein or the blockade of PPARα. The results indicate that exposure to PFBS (≥200 mg/kg/day) through reducing thyroid hormones causes down-regulation of Akt-mTOR signaling in granular cells and cumulus cells, leading to the deficits in the development of follicles and the biosynthesis of ovarian hormones.

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