成人の原発性免疫性血小板減少症患者を対象とした、新規FcRnアンタゴニストであるefgartigimodの第2相試験

Phase 2 study of efgartigimod, a novel FcRn antagonist, in adult patients with primary immune thrombocytopenia.

• Adrian C Newland
• Blanca Sánchez-González
• László Rejtő
• Miklos Egyed
• Nataliya Romanyuk
• Marie Godar
• Katrien Verschueren
• Domenica Gandini
• Peter Ulrichts
• Jon Beauchamp
• Torsten Dreier
• E Sally Ward
• Marc Michel
• Howard A Liebman
• Hans de Haard
• Nicolas Leupin
• David J Kuter

抄録

原発性免疫性血小板減少症（ITP）は、後天性の自己免疫性出血性疾患で、血小板減少を伴う他の原因がないにもかかわらず、血小板数が少ない（100×10 /L未満）ことが特徴です。ほとんどの患者さんにおいて、血小板受容体に対するIgG自己抗体が検出されます。これらの抗体は、血小板のクリアランスおよび破壊を促進し、血小板の産生を阻害し、血小板の機能を低下させるため、出血のリスクが高まり、生活の質が低下します。エファルティギモドは、新生児用Fc受容体（FcRn）の天然リガンドであるヒトIgG1抗体のFcフラグメントを、その特徴であるpH依存性結合を維持したまま、FcRnへの親和性を高めるように設計したものです。エファルティギモドは、FcRnを阻害することで、IgGのリサイクルを妨げ、標的となるIgGの分解を引き起こします。この第2相試験では、38名の患者が、プラセボ（N = 12）またはエファルティギモドを5mg/kg（N = 13）または10mg/kg（N = 13）の用量で週4回静脈注射を受ける群に1:1:1で無作為に割り付けられました。この短期間の治療サイクルで、主に前治療に抵抗性のITP患者にエファルティギモドを投与したところ、良好な忍容性が認められ、フェーズ1のデータと同様に良好な安全性プロファイルが示されました。エファルティギモドは、総IgG濃度を急速に低下させ（ベースラインからの変化率は最大63.7％）、臨床的に重要な血小板数の増加（エファルティギモド投与群46％、プラセボ投与群25％の患者が、少なくとも2回、血小板数50×10/L以上を達成し、38％対0％の患者が、少なくとも累積10日間、血小板数50×10/L以上を達成）と関連しており、出血を伴う患者の割合も減少しました。これらのデータを総合すると、ITPの新たな治療法としてFcRnアンタゴニズムを評価する必要があると考えられる。

Primary immune thrombocytopenia (ITP) is an acquired autoimmune bleeding disorder, characterized by a low platelet count (<100 × 10 /L) in the absence of other causes associated with thrombocytopenia. In most patients, IgG autoantibodies directed against platelet receptors can be detected. They accelerate platelet clearance and destruction, inhibit platelet production, and impair platelet function, resulting in increased risk of bleeding and impaired quality of life. Efgartigimod is a human IgG1 antibody Fc-fragment, a natural ligand of the neonatal Fc receptor (FcRn), engineered for increased affinity to FcRn, while preserving its characteristic pH-dependent binding. Efgartigimod blocks FcRn, preventing IgG recycling, and causing targeted IgG degradation. In this Phase 2 study, 38 patients were randomized 1:1:1 to receive four weekly intravenous infusions of either placebo (N = 12) or efgartigimod at a dose of 5 mg/kg (N = 13) or 10 mg/kg (N = 13). This short treatment cycle of efgartigimod in patients with ITP, predominantly refractory to previous lines of therapy, was shown to be well tolerated, and demonstrated a favorable safety profile consistent with Phase 1 data. Efgartigimod induced a rapid reduction of total IgG levels (up to 63.7% mean change from baseline), which was associated with clinically relevant increases in platelet counts (46% patients on efgartigimod vs 25% on placebo achieved a platelet count of ≥50 × 10 /L on at least two occasions, and 38% vs 0% achieved ≥50 × 10 /L for at least 10 cumulative days), and a reduced proportion of patients with bleeding. Taken together, these data warrant further evaluation of FcRn antagonism as a novel therapeutic approach in ITP.

© 2019 The Authors. American Journal of Hematology published by Wiley Periodicals, Inc.