MYC駆動癌の管理のための治療戦略としてのプロテインホスファターゼ2A活性化

Protein phosphatase 2A activation as a therapeutic strategy for managing MYC-driven cancers.

• Caroline C Farrington
• Eric Yuan
• Sahar Mazhar
• Sudeh Izadmehr
• Lauren Hurst
• Brittany L Allen-Petersen
• Mahnaz Janghorban
• Eric Chung
• Grace Wolczanski
• Matthew Galsky
• Rosalie Sears
• Jaya Sangodkar
• Goutham Narla

抄録

腫瘍抑制タンパク質ホスファターゼ2A（PP2A）は、ほとんどのヒト癌で活性が阻害されているセリン/スレオニンホスファターゼである。PP2Aの基質として最もよく知られているのは、MYC原型癌遺伝子である塩基性螺旋ループ螺旋転写因子(MYC)であり、その過剰発現はこの疾患の侵攻性の形態と一般的に関連している。PP2AはMYCを直接脱リン酸化し、その分解をもたらす。ここでは、生化学的アッセイ、組換え細胞株、遺伝子発現解析、免疫組織化学を用いて、バーキットリンパ腫、KRAS駆動の非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌における一連のファーストインクラスの低分子PP2A活性化剤（SMAPs）を評価した。試験したすべてのMYC駆動がんモデルにおいて、SMAP治療は、プロテアソームを介した分解、MYC転写活性の阻害、がん細胞増殖の減少、腫瘍増殖の阻害を介して、MYC発現を迅速かつ持続的に阻害した。重要なことは、MYCのPP2A依存性ホスホデグロン変異体を発現する一連の細胞株を作製し、SMAPsの抗腫瘍活性がMYCの分解に依存することを実証したことである。以上の結果から、SMAPsを用いてMYC分解を誘導することで、幅広い範囲のMYCが関与する癌の管理を可能にする薬理学的に扱いやすいアプローチが示された。

The tumor suppressor protein phosphatase 2A (PP2A) is a serine/threonine phosphatase whose activity is inhibited in most human cancers. One of the best-characterized PP2A substrates is MYC proto-oncogene basic helix-loop-helix transcription factor (MYC), whose overexpression is commonly associated with aggressive forms of this disease. PP2A directly dephosphorylates MYC, resulting in its degradation. To explore the therapeutic potential of direct PP2A activation in a diverse set of MYC-driven cancers, here we used biochemical assays, recombinant cell lines, gene expression analyses, and immunohistochemistry to evaluate a series of first-in-class small-molecule activators of PP2A (SMAPs) in Burkitt lymphoma, KRAS-driven non-small cell lung cancer, and triple-negative breast cancer. In all tested models of MYC-driven cancer, the SMAP treatment rapidly and persistently inhibited MYC expression through proteasome-mediated degradation, inhibition of MYC transcriptional activity, decreased cancer cell proliferation, and tumor growth inhibition. Importantly, we generated a series of cell lines expressing PP2A-dependent phosphodegron variants of MYC and demonstrated that the antitumorigenic activity of SMAPs depends on MYC degradation. Collectively, the findings presented here indicate a pharmacologically tractable approach to drive MYC degradation by using SMAPs for the management of a broad range of MYC-driven cancers.

© 2020 Farrington et al.