高度な糖化最終生成物と高血糖症はアンジオポエチン-1-Tie-2システムの障害によりアンジオポエチン-2産生を増加させる

Advanced Glycation End-Products and Hyperglycemia Increase Angiopoietin-2 Production by Impairing Angiopoietin-1-Tie-2 System.

• Alessandra Puddu
• Roberta Sanguineti
• Davide Maggi
• Massimo Nicolò
• Carlo E Traverso
• Renzo Cordera
• Giorgio L Viviani

抄録

アンジオポエチン-Tie-2システムは、内皮の完全性の維持に重要な役割を果たしている。高血糖と高度糖化最終産物（AGEs）は、糖尿病の微小血管合併症の原因となる内皮細胞の機能不全に関与している。ここでは、微小血管内皮細胞HMEC-1において、糖化血清（GS）または高血糖（HG）がアンジオポエチン-Tie-2系に影響を与えるかどうかを検討した。我々は、AGEsとHG（単独または併用）の存在下で5日間培養すると、細胞増殖が減少し、活性酸素種（ROS）産生が増加し、グルタチオンの酸化型と還元型の比率が減少することを発見した。アンジオポエチン-1（Ang-1）シグナル伝達は、フォークヘッド転写因子FoxO1の不活性化を介してアンジオポエチン-2（Ang-2）発現を制御していることから、アンジオポエチン-1の細胞内シグナル伝達とAng-2の発現を調べた。HGとAGEsは、Ang-1によって誘導されたAktのリン酸化を抑制し、FoxO1のリン酸化を阻害したが、Tie-2の発現や活性化には影響を与えなかった。さらに、AGEsやHGはFoxO1の核内転座を誘導し、Ang-2の産生を増加させた。以上のことから、高血糖とAGEsの両方がAng-1/Tie-2シグナル伝達を阻害し、Ang-2発現を増加させることでアンジオポエチン-Tie-2系に影響を与えることが明らかになった。これらの結果は、糖尿病性血管合併症の予防や発症の遅延に有用な治療戦略は、Ang-1シグナル伝達を維持することを目的とすべきであることを示唆している。

The angiopoietin-Tie-2 system plays a crucial role in the maintenance of endothelial integrity. Hyperglycemia and advanced glycation end-products (AGEs) are involved in endothelial cell dysfunction responsible of the pathogenesis of microvascular complications of diabetes. Here, we investigated whether glycated serum (GS) or hyperglycemia (HG) affect the angiopoietin-Tie-2 system in the microvascular endothelial cells HMEC-1. We found that culture for 5 days in the presence of AGEs and HG (alone or in combination) decreased cell proliferation, increased reactive oxygen species (ROS) production, and reduced ratio between the oxidized and the reduced form of glutathione. Since angiopoietin-1 (Ang-1) signaling regulates angiopoietin-2 (Ang-2) expression through inactivation of the forkhead transcription factor FoxO1, we investigated intracellular signaling of Ang-1 and expression of Ang-2. HG and AGEs reduced phosphorylation of Akt and abrogated phosphorylation of FoxO1 induced by Ang-1 without affecting neither Tie-2 expression nor its activation. Furthermore, AGEs and/or HG induced nuclear translocation of FoxO1 and increased Ang-2 production. In conclusion, we demonstrated that both hyperglycemia and AGEs affect the angiopoietin-Tie-2 system by impairing Ang-1/Tie-2 signaling and by increasing Ang-2 expression. These results suggest that therapeutic strategies useful in preventing or delaying the onset of diabetic vascular complications should be aimed to preserve Ang-1 signaling.

Copyright © 2019 Alessandra Puddu et al.