非定型サイクリン様タンパク質Spy1は、p53が媒介する腫瘍抑制をオーバーライドし、乳房腫瘍形成の感受性を促進する

The atypical cyclin-like protein Spy1 overrides p53-mediated tumour suppression and promotes susceptibility to breast tumourigenesis.

• Bre-Anne Fifield
• Ingrid Qemo
• Evie Kirou
• Robert D Cardiff
• Lisa Ann Porter

抄録

背景:

乳がんは女性が罹患する最も一般的ながんであり、がん関連死の主要な原因の一つである。細胞周期チェックポイントの適切な制御は、有害な突然変異の蓄積を防ぐ上で重要な役割を果たしています。細胞周期進行またはチェックポイント活性化のメディエーターの発現または活性の摂動は、発がんの発症に対する感受性を高める重要なイベントである。非定型サイクリン様タンパク質Spy1は、DNA損傷応答をバイパスすることができる新規遺伝子のスクリーニングで単離された。臨床データは、Spy1 のタンパク質レベルが乳管癌および小葉癌で有意に上昇していることを示している。我々は、上昇したSpy1が保護的な細胞周期チェックポイントを無効化し、乳腺腫瘍の発生をサポートすると仮説を立てた。

BACKGROUND: Breast cancer is the most common cancer to affect women and one of the leading causes of cancer-related deaths. Proper regulation of cell cycle checkpoints plays a critical role in preventing the accumulation of deleterious mutations. Perturbations in the expression or activity of mediators of cell cycle progression or checkpoint activation represent important events that may increase susceptibility to the onset of carcinogenesis. The atypical cyclin-like protein Spy1 was isolated in a screen for novel genes that could bypass the DNA damage response. Clinical data demonstrates that protein levels of Spy1 are significantly elevated in ductal and lobular carcinoma of the breast. We hypothesized that elevated Spy1 would override protective cell cycle checkpoints and support the onset of mammary tumourigenesis.

方法:

乳腺上皮におけるSpy1の発現を誘導するトランスジェニックマウスモデルを作製した。乳腺発生、成長特性、腫瘍化感受性を調べた。インビトロ試験では、Spy1とp53の関係を調べた。

METHODS: We generated a transgenic mouse model driving expression of Spy1 in the mammary epithelium. Mammary development, growth characteristics and susceptibility to tumourigenesis were studied. In vitro studies were conducted to investigate the relationship between Spy1 and p53.

結果:

私たちは、野生型 p53 の存在下では、Spy1 タンパク質がタンパク質分解を介して「チェックポイント」に保持されていることを発見し、チェックポイント制御を確実にするための新しい内因性のメカニズムを示しています。p53によるSpy1の制御はタンパク質レベルで行われ、その一部はNedd4によって媒介されています。p53の変異または欠損は、乳腺過形成をもたらすSpy1レベルの蓄積を可能にするのに十分である。Spy1の持続的な上昇は、乳腺の増殖と腫瘍形成への感受性の上昇をもたらします。

RESULTS: We found that in the presence of wild-type p53, Spy1 protein is held 'in check' via protein degradation, representing a novel endogenous mechanism to ensure protected checkpoint control. Regulation of Spy1 by p53 is at the protein level and is mediated in part by Nedd4. Mutation or abrogation of p53 is sufficient to allow for accumulation of Spy1 levels resulting in mammary hyperplasia. Sustained elevation of Spy1 results in elevated proliferation of the mammary gland and susceptibility to tumourigenesis.

結論:

このマウスモデルは、サイクリン様タンパク質Spy1の分解がp53が媒介する腫瘍抑制に不可欠な構成要素であることを初めて示した。したがって、サイクリン様タンパク質の活性を標的とすることは、治療のための重要な細胞周期チェックポイントに細胞を再感作するメカニズムである可能性があります。

CONCLUSIONS: This mouse model demonstrates for the first time that degradation of the cyclin-like protein Spy1 is an essential component of p53-mediated tumour suppression. Targeting cyclin-like protein activity may therefore represent a mechanism of re-sensitizing cells to important cell cycle checkpoints in a therapeutic setting.