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Toll-like receptor 7-adapter complexはHIV刺激を受けた形質細胞性樹状細胞におけるインターフェロン-α産生を調節している
Toll-like receptor 7-adapter complex modulates interferon-α production in HIV-stimulated plasmacytoid dendritic cells.
PMID: 31830058 PMCID: PMC6907767. DOI: 10.1371/journal.pone.0225806.
抄録
形質細胞様樹状細胞（PDC）とそのインターフェロンα（IFN-α）産生は、ヒト免疫不全ウイルスI型（HIV-1）の発症に重要な役割を果たしていると考えられています。PDCは、エンドソームに存在するToll様受容体7（TLR7）とTLR9を刺激することにより、IFN-αやその他の炎症性サイトカインを産生する。TLR7はウイルスの一本鎖RNAを認識し、TLR9はメチル化されていないDNAを認識する。本研究では、HIVに対するIFN-α産生の変動の根底にあると考えられるメカニズムと、これらの変動がHIVの発症に及ぼす影響を調べた。4つの異なるコホートにおいて、不活化HIV-1粒子と非メチル化DNAを刺激した際のIFN-αのPDC産生を調べた。TLR7のシグナル伝達カスケードは、骨髄分化蛋白質88（MyD88）アダプター蛋白質で分岐し、IFN-αまたはTNF-αの発現を誘導する。IFN-α産生の変動が受容体複合体のレベルまたはその下流で調節されているかどうかを決定するために、TLR7またはTLR9受容体の刺激後のIFN-αおよびTNF-αの産生を相関させた。細胞内サイトカインのフローサイトメトリーによる検出は、4つのコホートすべてにおいてIFN-αとTNF-α発現の間に強い直接的な相関を示し、IFN-α産生の変動は受容体複合体の下流での変動によるものではないことを示唆した。次に、脂質様小胞を用いてTLRリガンドを直接TLR受容体に送達し、CD4結合とエンドサイトーシスの必要性を回避することで、TLR結合の上流でのイベントを調査した。同様の緊密な相関関係が、TLRリガンドに応答したIFN-αおよびTNF-α産生において見出された。これらの結果は、IFN-α産生の違いがTLR7受容体複合体レベルでの制御プロセスに依存していることを強く示唆している。さらに、HIV感染前のIFN-α産生と疾患進行との間には何の関連性も見いだせなかった。
Plasmacytoid dendritic cells (PDCs) and their production of interferon-alpha (IFN-α) are believed to play an important role in human immunodeficiency virus, type I (HIV-1) pathogenesis. PDCs produce IFN-α and other proinflammatory cytokines through stimulation of Toll-like receptor 7 (TLR7) and TLR9 present in endosomal compartments. TLR7 recognizes single-stranded viral RNA, while TLR9 recognizes unmethylated DNA. In this study, we examined the mechanisms that may underlie variations in IFN-α production in response to HIV, and the impact of these variations on HIV pathogenesis. In four distinct cohorts, we examined PDC production of IFN-α upon stimulation with inactivated HIV-1 particles and unmethylated DNA. The signaling cascade of TLR7 bifurcates at the myeloid differentiation protein 88 (MyD88) adaptor protein to induce expression of either IFN-α or TNF-α. To determine whether variations in IFN-α production are modulated at the level of the receptor complex or downstream of it, we correlated production of IFN-α and TNF-α following stimulation of TLR7 or TLR9 receptors. Flow cytometry detection of intracellular cytokines showed strong, direct correlations between IFN-α and TNF-α expression in all four cohorts, suggesting that variations in IFN-α production are not due to variations downstream of the receptor complex. We then investigated the events upstream of TLR binding by using lipid-like vesicles to deliver TLR ligands directly to the TLR receptors, bypassing the need for CD4 binding and endocytosis. Similar tight correlations were found in IFN-α and TNF-α production in response to the TLR ligands. Taken together, these results strongly suggest that differences in IFN-α production depend on the regulatory processes at the level of the TLR7 receptor complex. Additionally, we found no association between IFN-α production before HIV infection and disease progression.