中国女性の乳がんリスクに関連したOGDHLとBRCA2の希少なコーディングバリアントの発見

Discovery of rare coding variants in OGDHL and BRCA2 in relation to breast cancer risk in Chinese women.

• Xingyi Guo
• Jirong Long
• Zhishan Chen
• Xiao-Ou Shu
• Yong-Bing Xiang
• Wanqing Wen
• Chenjie Zeng
• Yu-Tang Gao
• Qiuyin Cai
• Wei Zheng

抄録

乳がんの欠落した遺伝率は、希少なバリアント（MAF<0.5％）に部分的に起因している可能性がある。乳がんに関連するまれなコード化変異体を同定するために、中国人女性831人の乳がん症例と839人の対照者から得られたゲノムDNAサンプルを用いて、全ゲノムシークエンシング（～50倍）を行った。希少なミスセンスまたは予測される欠失変異を含む各遺伝子の負荷試験を用いて、乳がんリスクとの関連を示す29の遺伝子を同定した。1,628人の乳がん患者と1,943人の対照者から採取した独立したサンプルをジェノタイピングすることにより、OGDHLとBRCA2の2つの遺伝子について、ボンフェローニ補正したp <0.05の値で関連性を再現した。OGDHLとの関連は、主に予測された3つの欠失型（p.Val827Met、p.Pro839Leu、p.Phe836Ser；すべてにおいてp＜0.01）によって駆動された。BRCA2については、18のナンセンス、6つのフレームシフト、3つのスプライシングバリアントを含む合計27の破壊的バリアントを特徴付けたが、これらのバリアントは症例でのみ検出されたが、コントロールでは検出されなかった。これらのバリアントはすべて、非常に稀なもの（AF<0.1％）か、ゲノムアグリゲーションデータベース（gnomAD）の東アジア女性4500人以上から検出されなかったものであり、我々の知見をさらに裏付けるものであった。今回の研究により、乳がんリスクに関わる新規遺伝子とBRCA2の複数の破壊的バリアントが明らかになり、中国のハイリスク女性を特定する可能性があることが明らかになった。

The missing heritability of breast cancer could be partially attributed to rare variants (MAF < 0.5%). To identify breast cancer-associated rare coding variants, we conducted whole-exome sequencing (~50×) in genomic DNA samples obtained from 831 breast cancer cases and 839 controls of Chinese females. Using burden tests for each gene that included rare missense or predicted deleterious variants, we identified 29 genes showing promising associations with breast cancer risk. We replicated the association for two genes, OGDHL and BRCA2, at a Bonferroni-corrected p < 0.05, by genotyping an independent set of samples from 1,628 breast cancer cases and 1,943 controls. The association for OGDHL was primarily driven by three predicted deleterious variants (p.Val827Met, p.Pro839Leu, p.Phe836Ser; p < 0.01 for all). For BRCA2, we characterized a total of 27 disruptive variants, including 18 nonsense, six frameshift and three splicing variants, whereas they were only detected in cases, but none of the controls. All of these variants were either very rare (AF < 0.1%) or not detected in >4,500 East Asian women from the genome Aggregation database (gnomAD), providing additional support to our findings. Our study revealed a potential novel gene and multiple disruptive variants of BRCA2 for breast cancer risk, which may identify high-risk women in Chinese populations.

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