慢性腎臓病におけるニコチンの劇症効果のメディエーターとしてのCOX-2由来のプロスタグランジン

COX-2-derived prostaglandins as mediators of the deleterious effects of nicotine in chronic kidney disease.

• S Rangarajan
• G Rezonzew
• P Chumley
• H Fatima
• M Y Golovko
• W Feng
• P Hua
• E A Jaimes

抄録

慢性腎臓病（CKD）の進行の危険因子としてタバコの喫煙が指摘されている。これまでの研究では、ニコチンがin vivoおよびin vitroでシクロオキシゲナーゼ（COX）-2発現を誘導すること、およびin vivoでのニコチン投与が腎不全の重症度を悪化させることを明らかにしてきた。本研究では、CKDにおけるニコチンの劇症効果に対するCOX-2由来のプロスタグランジンの役割を検証した。シャムと5/6腎切除(5/6Nx)ラットに水道水またはニコチン(100μg/mL)を飲料水に12wk投与した。さらに、COX-2阻害剤NS-398（浸透圧ミニポンプを介して1.5mg-kg/日）を全身投与した。ニコチン投与により、5/6Nxラットでは腎障害と蛋白尿が悪化し、偽ラットでは蛋白尿が増加した。5/6Nxラットでは、PGE、PGI、PGD、PGFの皮質産生とトロンボキサンAの産生が増加していた。また、ニコチンは全群でメガリンの発現を低下させたが、これはCOX-2阻害により部分的に抑制された。本研究では、CKDにおいて、ニコチンはプロスタグランジンの産生のアンバランスを引き起こすことで、少なくとも部分的に腎障害を悪化させることを示した。このプロスタグランジン産生のアンバランスが、喫煙がCKDの進行に及ぼす悪影響に一役買っていると考えられます。

Tobacco smoking has been identified as a risk factor in the progression of chronic kidney disease (CKD). In previous studies, we showed that nicotine induces cyclooxygenase (COX)-2 expression in vivo and in vitro and that the administration of nicotine in vivo worsens the severity of renal injury in a model of subtotal renal ablation. In the present study, we tested the role of COX-2-derived prostaglandins on the deleterious effects of nicotine in CKD. Sham and 5/6 nephrectomy (5/6Nx) rats received tap water or nicotine (100 μg/mL) in the drinking water for 12 wk. Additional groups also systemically received the COX-2 inhibitor NS-398 (1.5 mg·kg·day via osmotic minipump). The administration of nicotine worsened renal injury and proteinuria in 5/6Nx rats and increased proteinuria in sham rats. 5/6Nx rats had increased cortical production of the prostaglandins PGE, PGI, PGD, and PGF and of thromboxane A. In these rats, nicotine reduced the production of all prostaglandins examined except thromboxane A. Treatment with the COX-2 inhibitor NS-398 resulted in complete inhibition of all prostaglandins studied and ameliorated renal injury and proteinuria in 5/6Nx rats on nicotine but not in 5/6 Nx rats on tap water. Nicotine also reduced the expression of megalin in all groups examined, and this was partially prevented by COX-2 inhibition. In the present study, we showed that in CKD, nicotine worsens renal injury at least in part by producing an imbalance in the production of prostaglandins. This imbalance in the production of prostaglandins likely plays a role in the deleterious effects of smoking on the progression of CKD.