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モノアミン輸送体に作用する新規チアゾール系モダフィニル類似体の構造活性相関
Structure-Activity Relationships of Novel Thiazole-Based Modafinil Analogues Acting at Monoamine Transporters.
PMID: 31841637 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01938.
抄録
モダフィニルのような非定型ドパミン再取り込み阻害薬は、睡眠障害の治療に用いられており、コカイン依存症や認知機能の強化のための潜在的な治療薬として研究されています。モダフィニル類似体は、ドーパミントランスポーター（DAT）に対するより高い阻害活性と選択性を有することが知られており、これまでに有望なチアゾール含有誘導体CE-103, CE-111, CE-123, CE-125が開発されています。ここでは、これらの足場をベースとした一連の化合物の合成と活性について述べる。第二の不斉中心を導入し、キラルに分離することで、4つの立体異性体が得られ、両者の-配位がDATに対して最も高い活性と選択性を示した。このシリーズの代表的な化合物は，さらに，この化合物クラスの安全性と有効性のプロファイルを実証した研究で特徴づけられました。
Atypical dopamine reuptake inhibitors, such as modafinil, are used for the treatment of sleeping disorders and investigated as potential therapeutics against cocaine addiction and for cognitive enhancement. Our continuous effort to find modafinil analogues with higher inhibitory activity on and selectivity toward the dopamine transporter (DAT) has previously led to the promising thiazole-containing derivatives CE-103, CE-111, CE-123, and CE-125. Here, we describe the synthesis and activity of a series of compounds based on these scaffolds, which resulted in several new selective DAT inhibitors and gave valuable insights into the structure-activity relationships. Introduction of the second chiral center and subsequent chiral separations provided all four stereoisomers, whereby the -configuration on both generally exerted the highest activity and selectivity on DAT. The representative compound of this series was further characterized by , , and studies that have demonstrated both safety and efficacy profile of this compound class.