ユビキチン特異的プロテアーゼ8（USP8/UBPy）：多能性機能を持つプロトタイプのマルチドメイン脱ユビキチン化酵素

Ubiquitin-specific protease 8 (USP8/UBPy): a prototypic multidomain deubiquitinating enzyme with pleiotropic functions.

• Almut Dufner
• Klaus-Peter Knobeloch

抄録

ユビキチンによるタンパク質修飾は、最も汎用性の高い翻訳後制御の一つであり、ほぼ100種類の脱ユビキチン化酵素（DUB）によって打ち消されている。USP8は、もともと成長制御されたユビキチン特異的プロテアーゼとして同定され、そのマルチドメイン構造によって特徴づけられる他の多くのDUBと同様である。触媒ドメインに加えて、特定のタンパク質-タンパク質相互作用モジュールが特徴づけられ、それはUSP8の基質のリクルート、制御、および異なるタンパク質複合体へのターゲティングに貢献しています。マウスとヒトを用いた研究では、生物全体の文脈の中でのUSP8の生理的関連性と非冗長機能が印象的に示された。USP8ノックアウト(KO)マウスは初期の胚性致死性を示す一方で、成体での誘導欠失は急速に致死的な肝不全を引き起こします。さらに、T細胞特異的アブレーションは、T細胞の発生と機能を障害し、致命的な自己免疫性炎症性腸疾患を引き起こす。ヒト患者では、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）放出性下垂体腺腫がクッシング病（CD）を引き起こす根本的な原因として、USP8の体細胞変異が同定された。ここでは、特定のタンパク質結合パートナー、基質、および細胞内コンテクストに依存しているように見えるUSP8の多様な分子、細胞、および病理学に関連した機能と制御の概要を提供します。

Protein modification by ubiquitin is one of the most versatile posttranslational regulations and counteracted by almost 100 deubiquitinating enzymes (DUBs). USP8 was originally identified as a growth regulated ubiquitin-specific protease and is like many other DUBs characterized by its multidomain architecture. Besides the catalytic domain, specific protein-protein interaction modules were characterized which contribute to USP8 substrate recruitment, regulation and targeting to distinct protein complexes. Studies in mice and humans impressively showed the physiological relevance and non-redundant function of USP8 within the context of the whole organism. USP8 knockout (KO) mice exhibit early embryonic lethality while induced deletion in adult animals rapidly causes lethal liver failure. Furthermore, T-cell specific ablation disturbs T-cell development and function resulting in fatal autoimmune inflammatory bowel disease. In human patients, somatic mutations in USP8 were identified as the underlying cause of adrenocorticotropic hormone (ACTH) releasing pituitary adenomas causing Cushing's disease (CD). Here we provide an overview of the versatile molecular, cellular and pathology associated function and regulation of USP8 which appears to depend on specific protein binding partners, substrates and the cellular context.

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