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アミロイド前駆体タンパク質の喪失は、ニーマンピック病タイプCの初期炎症を悪化させる
Loss of amyloid precursor protein exacerbates early inflammation in Niemann-Pick disease type C.
PMID: 31847862 PMCID: PMC6918596. DOI: 10.1186/s12974-019-1663-5.
抄録
背景:
ニーマンピック病C型（NPC）は、早期に死亡する進行性の神経変性疾患です。NPCは、NPC1またはNPC2遺伝子の変異により常染色体劣性遺伝する。NPCの病因はよくわかっていません。これに関連して、神経炎症は疾患の初期に発生し、我々は最近、主な影響を受ける病理学的経路として、ミクログリア活性化、抗ウイルス反応、抗原提示細胞の活性化、およびTリンパ球の活性化と走化性を持つ、症状前のNpc1マウスにおけるインターフェロンシグナル伝達の非定型パターンを明らかにした。さらに、強力なIFN-γ応答性サイトカインであるIP-10/CXCL10は、これらの初期炎症異常の潜在的なメディエーターとして同定された。ここでは、この異常なシグナル伝達が、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の機能低下（Npc1マウスでは寿命を縮め、神経変性を促進することが知られている）によって悪化しているのではないかと考えた。
BACKGROUND: Niemann-Pick disease type C (NPC) is a progressive neurodegenerative condition that results in early fatality. NPC is inherited in an autosomal recessive pattern from mutations in NPC1 or NPC2 genes. The etiology of NPC is poorly defined. In that regard, neuroinflammation occurs early in the disease and we have recently unveiled an atypical pattern of interferon signaling in pre-symptomatic Npc1 mice, with microglial activation, anti-viral response, activation of antigen-presenting cells, and activation and chemotaxis of T lymphocytes as the key affected pathologic pathways. Furthermore, IP-10/CXCL10, a potent IFN-γ-responsive cytokine, was identified as the potential mediator of these early inflammatory abnormalities. Here, we asked whether this aberrant signaling may be exacerbated by the loss of amyloid precursor protein (APP) function, a loss known to shorten lifespan and accelerate neurodegeneration in Npc1 mice.
方法:
我々は、APPの損失によってさらに影響を受けるNPC脳内の生物学的経路を同定するために、症状前のNpc1/App、Npc1/App、Npc1/App、Npc1/Appマウスセレベラのゲノムワイド比較トランスクリプトーム解析を行った。遺伝子セットエンリッチメント解析とIngenuity Pathway Analysisを用いて、分子マッピングと機能的な上流経路解析を行いました。我々は、ゲノムワイド解析で同定されたものを含め、これらのマウスの小脳における32種類の炎症性サイトカインおよびケモカインの発現を同時に測定した。最後に、免疫組織化学を用いて小脳のT細胞浸潤を測定した。
METHODS: We carried out genome-wide comparative transcriptome analyses of pre-symptomatic Npc1/App, Npc1/App, Npc1/App, and Npc1/App mouse cerebella to identify biological pathways in the NPC brain further affected by the loss of APP. Gene Set Enrichment Analysis and Ingenuity Pathway Analysis were utilized for molecular mapping and functional upstream pathway analyses of highly differentially expressed genes. We simultaneously measured the expression of 32 inflammatory cytokines and chemokines in the cerebella from these mice, including those identified in our genome-wide analyses. Finally, we used immunohistochemistry to measure T cell infiltration in the cerebellum.
結果:
症状前のNpc1/App cerebellaでは、Npc1/Appマウスに比べてIFN-γ-およびIFN-α応答性遺伝子の発現が増加しており、NPC脳に存在する微小グリア活性化、抗ウイルス反応、抗原提示細胞の活性化、Tリンパ球の活性化および走化経路の制御障害が複合的に生じていることがわかった。さらに、マルチプレックスタンパク解析の結果、Npc1/App cerebellaでは、症状が発現する前に、IFN-γの強力な下流エフェクターであるIP-10/CXCL10、RANTES/CCL5、eotaxin/CCL11、IL-10の発現がNpc1/Appmiceと比較して上昇していることが明らかになった。末期になると、APP の欠損は、評価されたサイトカインの大部分の発現に多元的な差を生じさせた。最後に、Npc1/App cerebellaにおけるT細胞浸潤の証拠を提示する。
RESULTS: Expression of IFN-γ- and IFN-α-responsive genes in pre-symptomatic Npc1/App cerebella is upregulated compared with Npc1/App mice, compounding the dysregulation of microglial activation, anti-viral response, activation of antigen-presenting cells, and T-lymphocyte activation and chemotaxis pathways present in the NPC brain. Multiplex protein analysis further showed elevated expression of IP-10/CXCL10, a potent downstream effector of IFN-γ, as well as RANTES/CCL5, eotaxin/CCL11 and IL-10, prior to symptomatic onset in Npc1/App cerebella, compared with Npc1/Appmice. In the terminal disease stage, loss of APP caused pleiotropic differential expression of the vast majority of cytokines evaluated. Finally, we present evidence of T cell infiltration in Npc1/App cerebella.
結論:
APP の欠損は、NPC の脳内で症状が発現する前に発生する病的な神経炎症を悪化させる。これらの知見は、中枢神経系における細胞保護調節因子としてのAPPの機能に新たな光を与え、NPCに対するエビデンスに基づいた治療法の可能性を示している。
CONCLUSIONS: Loss of APP exacerbates the pathogenic neuroinflammation that occurs prior to symptomatic onset in the NPC brain. These findings shed new light on the function of APP as a cytoprotective modulator in the CNS, offering potential evidence-based therapies against NPC.