トポロジー的に関連づけられたドメインは、体細胞性超変異に対する感受性を規定する

Topologically Associated Domains Delineate Susceptibility to Somatic Hypermutation.

• Filip Senigl
• Yaakov Maman
• Ravi K Dinesh
• Jukka Alinikula
• Rashu B Seth
• Lubomira Pecnova
• Arina D Omer
• Suhas S P Rao
• David Weisz
• Jean-Marie Buerstedde
• Erez Lieberman Aiden
• Rafael Casellas
• Jiri Hejnar
• David G Schatz

抄録

体細胞性超変異（SHM）は、免疫グロブリン（Ig）遺伝子に点突然変異を導入するが、ゲノムの他の部分にも突然変異を引き起こす。我々は、レンチウイルスSHMレポーターベクターを用いて、SHMに対して感受性（ホット）と抵抗性（コールド）のあるゲノム領域を同定し、SHM感受性と抵抗性は、しばしば全体のトポロジカル関連ドメイン（TAD）の特性であることを明らかにした。ホットTADとコールドTADを比較すると、転写レベルは同等であるが、ホットTADはコヒーシンローダーNIPBL、スーパーエンハンサー、paused/stalled RNAポリメラーゼ2のマーカー、複数の重要なB細胞転写因子に富むことが明らかになった。また、少なくともいくつかのホットTADにはSHMターゲティング活性を持つエンハンサーが含まれており、コールドTADに強力なIg SHMターゲティングエレメントを挿入することでホットTADになることを実証した。これらの知見は、シス作用を持つSHMターゲティングエレメントの協調的な作用とTADの動的・建築的特性を含むSHM感受性のモデルを導くものである。

Somatic hypermutation (SHM) introduces point mutations into immunoglobulin (Ig) genes but also causes mutations in other parts of the genome. We have used lentiviral SHM reporter vectors to identify regions of the genome that are susceptible ("hot") and resistant ("cold") to SHM, revealing that SHM susceptibility and resistance are often properties of entire topologically associated domains (TADs). Comparison of hot and cold TADs reveals that while levels of transcription are equivalent, hot TADs are enriched for the cohesin loader NIPBL, super-enhancers, markers of paused/stalled RNA polymerase 2, and multiple important B cell transcription factors. We demonstrate that at least some hot TADs contain enhancers that possess SHM targeting activity and that insertion of a strong Ig SHM-targeting element into a cold TAD renders it hot. Our findings lead to a model for SHM susceptibility involving the cooperative action of cis-acting SHM targeting elements and the dynamic and architectural properties of TADs.

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