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ホルモン状態は、タモキシフェン治療を受けた乳癌患者におけるタモキシフェンとその主要代謝物の血漿中曝露に影響を与える
Hormonal status affects plasma exposure of tamoxifen and its main metabolites in tamoxifen-treated breast cancer patients.
PMID: 31852530 PMCID: PMC6921430. DOI: 10.1186/s40360-019-0358-y.
抄録
背景:
タモキシフェンは、活性代謝物であるエンドキシフェンのプロドラッグと考えられており、CYP2D6およびCYP3A酵素に依存している。タモキシフェンの薬物動態の変動はエンドキシフェン曝露に影響を与え、その結果、臨床転帰に影響を及ぼす。本研究では、TAM 治療を受けた乳癌患者におけるタモキシフェンとその代謝物の薬物動態に及ぼすホルモン状態の影響を調査した。
BACKGROUND: Tamoxifen is considered a prodrug of its active metabolite endoxifen, which is dependent on the CYP2D6 and CYP3A enzymes. Tamoxifen pharmacokinetic variability influences endoxifen exposure and, consequently, its clinical outcome. This study investigated the impact of hormonal status on the pharmacokinetics of tamoxifen and its metabolites in TAM-treated breast cancer patients.
方法:
以前、経口ミダゾラムを用いてCYP3A活性が正常範囲内にあると考えられ、経口メトプロ ロールを用いてCYP2D6正常代謝者と表現されたTAM治療を受けた乳癌患者（n=40）を、閉経前（n=20、35～50歳）と閉経後（n=20、60～79歳）の2つのグループに分けました。すべての患者は、20mg/日のタモキシフェンを少なくとも3ヶ月間投与されました。血漿サンプルを24時間投与間隔内に採取し、LC-MS/MSで定量した未変化タモキシフェン、エンドキシフェン、 4-ヒドロキシタモキシフェン、N-デスメチルタモキシフェンを分析しました。CYP活性は、ミダゾラム見かけのクリアランス（CYP3A）とメトプロロール/アルファヒドロキシメトプロロール血漿代謝比（CYP2D6）を用いて評価した。CYP3A4、CYP3A5およびCYP2D6のSNPおよびコピー数の変異をTaqManアッセイを用いて調査した。
METHODS: TAM-treated breast cancer patients (n = 40) previously believed to have CYP3A activity within the normal range based on oral midazolam and phenotyped as CYP2D6 normal metabolizers using oral metoprolol were divided into two groups according to premenopausal (n = 20; aged 35-50 years) or postmenopausal (n = 20; aged 60-79 years) status. All patients were treated with 20 mg/day tamoxifen for at least three months. Serial plasma samples were collected within the 24 h dose interval for analysis of unchanged tamoxifen, endoxifen, 4-hydroxytamoxifen and N-desmethyltamoxifen quantified by LC-MS/MS. CYP activities were assessed using midazolam apparent clearance (CYP3A) and the metoprolol/alfa-hydroxymetoprolol plasma metabolic ratio (CYP2D6). CYP3A4, CYP3A5 and CYP2D6 SNPs and copy number variation were investigated using TaqMan assays.
結果:
閉経後の状態は、タモキシフェン（116.95 対 201.23ng/mL）、エンドキシフェン（8.01 対 18.87ng/mL）、N-デスメチルタモキシフェン（485.16 対 843.88ng/mL）、および 4-ヒドロキシタモキシフェン（2.67 対 4.11ng/mL）の定常血漿中濃度（Css）を増加させた。最終的な回帰モデルでは、ホルモン状態がタモキシフェンの Css の唯一の予測因子として含まれていた [β-coef ± SE, p値（75.03±17.71, p=0.0001）] と 4-ヒドロキシタモキシフェンの Css の予測因子として含まれていた。0001）]と4-ヒドロキシタモキシフェン（1.7822±0.4385、p=0.0002）、エンドキシフェンCssにはホルモン状態（8.578±3.402、p=0.02）と人種（11.945±2.836、p=0.007）が含まれていた。N-desmethyltamoxifen Cssについては、最終モデルはホルモン状態（286.259±76.766、p=0.0007）、体重（-8.585±3.060、p=0.008）と相関していた。
RESULTS: Postmenopausal status increased steady-state plasma concentrations (Css) of tamoxifen (116.95 vs 201.23 ng/mL), endoxifen (8.01 vs 18.87 ng/mL), N-desmethyltamoxifen (485.16 vs 843.88 ng/mL) and 4-hydroxytamoxifen (2.67 vs 4.11 ng/mL). The final regression models included hormonal status as the only predictor for Css of tamoxifen [β-coef ± SE, p-value (75.03 ± 17.71, p = 0.0001)] and 4-hydroxytamoxifen (1.7822 ± 0.4385, p = 0.0002), while endoxifen Css included hormonal status (8.578 ± 3.402, p = 0.02) and race (11.945 ± 2.836, p = 0.007). For N-desmethyltamoxifen Css, the final model was correlated with hormonal status (286.259 ± 76.766, p = 0.0007) and weight (- 8.585 ± 3.060, p = 0.008).
結論:
閉経前の状態は、閉経後の状態に比べてエンドキシフェン血漿中濃度が135％低下していた。したがって、エンドキシフェンの血漿中濃度を有効性の閾値以上に維持するためには、主に閉経前の期間にエンドキシフェンの血漿中濃度をモニターする必要があると考えられます。
CONCLUSION: The premenopausal status was associated with decreased endoxifen plasma concentrations by 135% compared to postmenopausal status. Thus, the endoxifen plasma concentrations should be monitored mainly in the premenopausal period to maintain plasma levels above the efficacy threshold value.
トライアル登録:
RBR-7tqc7k。
TRIAL REGISTRATION: RBR-7tqc7k.