腎機能が異なる患者におけるペメトレキセドの個々の薬物動態を推定するための限定的なサンプリングスケジュール

A limited sampling schedule to estimate individual pharmacokinetics of pemetrexed in patients with varying renal functions.

• Nikki de Rouw
• Sabine Visser
• Stijn L W Koolen
• Joachim G J V Aerts
• Michel M van den Heuvel
• Hieronymus J Derijks
• David M Burger
• Rob Ter Heine

抄録

目的:

ペメトレキセドは、曝露と反応の関係が確立されている広く使用されている細胞静電薬である。投与は体表面積（BSA）に基づいて行われるが、ペメトレキセドの血漿中濃度には大きな個人差が観察される。治療薬モニタリング（TDM）は、特定の症例におけるばらつきを軽減し、ペメトレキセド治療の最適化につながる可能性のある戦略となり得る。本研究の目的は、ペメトレキセドの薬物動態を評価するための限定的なサンプリングスケジュール（LSS）を開発することである。

PURPOSE: Pemetrexed is a widely used cytostatic agent with an established exposure-response relationship. Although dosing is based on body surface area (BSA), large interindividual variability in pemetrexed plasma concentrations is observed. Therapeutic drug monitoring (TDM) can be a feasible strategy to reduce variability in specific cases leading to potentially optimized pemetrexed treatment. The aim of this study was to develop a limited sampling schedule (LSS) for the assessment of pemetrexed pharmacokinetics.

方法:

2つの実際のデータセットに基づいて、NONMEMを用いてクリアランスを予測するためのいくつかの限定的なサンプリングデザインを平均予測誤差(MPE %)と正規化された二乗平均誤差(NRMSE %)に基づいて評価しました。許容可能なLSSの定義済み基準は次の通りであった：MPEとNRMSE≤20%で8時間以内に最大4つのサンプリングタイムポイントがあること。

METHODS: Based on two real-life datasets, several limited sampling designs were evaluated on predicting clearance, using NONMEM, based on mean prediction error (MPE %) and normalized root mean squared error (NRMSE %). The predefined criteria for an acceptable LSS were: a maximum of four sampling time points within 8 h with an MPE and NRMSE ≤ 20%.

結果:

クリアランスを正確に推定するためには、正確で正確な予測を行うためには、8時間という便利な時間内に4つのサンプルだけが必要であった（データセット1ではMPEとNRMSEが3.6%と5.7%、データセット2では15.5%と16.5%であった）。t=24hの単一サンプルでも、データセット1ではMPEとNRMSEが5.8％と8.7％、データセット2では11.5％と16.4％であり、基準値内であった。クレアチニンクリアランスが低い患者ではバイアスが大きくなった。

RESULTS: For an accurate estimation of clearance, only four samples in a convenient window of 8 h were required for accurate and precise prediction (MPE and NRMSE of 3.6% and 5.7% for dataset 1 and of 15.5% and 16.5% for dataset 2). A single sample at t = 24 h performed also within the criteria with MPE and NRMSE of 5.8% and 8.7% for dataset 1 and of 11.5% and 16.4% for dataset 2. Bias increased when patients had lower creatinine clearance.

結論:

ペメトレキセド薬物動態の推定のための2つの限定的なサンプリングデザインを提示した。どちらも好みと実行可能性に基づいて使用することができる。

CONCLUSIONS: We presented two limited sampling designs for estimation of pemetrexed pharmacokinetics. Either one can be used based on preference and feasibility.