KEA-1010はケタミンエステルアナログであり、鎮痛・鎮静作用を保持していますが、サイコキメティック効果はありません

KEA-1010, a ketamine ester analogue, retains analgesic and sedative potency but is devoid of Psychomimetic effects.

• Martyn Harvey
• Jamie Sleigh
• Logan Voss
• Mike Bickerdike
• Ivaylo Dimitrov
• William Denny

抄録

背景:

ケタミンは、広く使用されている麻酔・鎮痛剤であり、オピオイドの鎮痛効果を改善し、中枢性感作やオピオイド誘発性の痛覚過敏を減衰させることが知られている。しかし、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗作用によって媒介されると考えられている不要なサイコキメティック効果によって、臨床使用は制限されています。KEA-1010は、加水分解を媒介とした分解による催眠の迅速な相殺のために設計されたケタミンエステルアナログであり、動物モデルでは短時間の鎮静効果が得られるが、侵害受容体反応の減衰が長期化することが示されている。ここでは、齧歯類へのKEA-1010投与後の行動効果について報告する。

BACKGROUND: Ketamine, a widely used anaesthetic and analgesic agent, is known to improve the analgesic efficacy of opioids and to attenuate central sensitisation and opioid-induced hyperalgesia. Clinical use is, however, curtailed by unwanted psychomimetic effects thought to be mediated by N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonism. KEA-1010, a ketamine ester-analogue designed for rapid offset of hypnosis through hydrolysis mediated break-down, has been shown to result in short duration sedation yet prolonged attenuation of nociceptive responses in animal models. Here we report on behavioural effects following KEA-1010 administration to rodents.

方法:

KEA-1010をラセミケタミンと比較し、ラットに静脈内注射した後の右索反射の消失を生じさせる能力を比較した。鎮痛作用は、熱性尾部フリック潜時（TFL）と前足切開モデルにおいて、フェンタニルとの併用投与時と急性投与時に評価された。テールフリック鎮痛作用の評価は、モルヒネ耐性ラットを用いてさらに行われた。行動異常は、TFL評価を受けたラットと聴覚前パルス抑制モデルにおいて、静脈内注射後に評価された。

METHODS: KEA-1010 was compared with racemic ketamine in its ability to produce loss of righting reflex following intravenous injection in rats. Analgesic activity was assessed in thermal tail flick latency (TFL) and paw incision models when injected acutely and when co-administered with fentanyl. Tail flick analgesic assessment was further undertaken in morphine tolerant rats. Behavioural aberration was assessed following intravenous injection in rats undergoing TFL assessment and in auditory pre-pulse inhibition models.

結果:

KEA-1010は、ボーラス静注後の右向き反射の消失についてケタミンと同様のEDを示した（KEA-1010 11.4mg/kg [95% CI 10.6～12.3]；ケタミン（ラセミ）9.6mg/kg [95% CI 8.5～10.9]）。KEA-1010を投与した動物では催眠の持続時間が4倍短縮された。KEA-1010は、de novo投与時にはケタミンと比較してサーマルテールフリック反応を延長し、急性投与時にはモルヒネ誘発性テールフリックの延長を増強した。KEA-1010の熱性尾びれに対する鎮痛効果は、オピオイド耐性ラットにおいても維持された。KEA-1010はラットの前足切開モデルにおいて前足離脱閾値の増加をもたらしたが、これはフェンタニル注射で見られたものと同程度の大きさでありながら、フェンタニル注射で見られたものよりも持続性があり、フェンタニルとの併用投与では相加的であった。ケタミンとは対照的に、KEA-1010注射後の行動異常はほとんど見られず、ラットではKEA-1010投与後に音響的驚愕に対するパルス前抑制は観察されなかった。

RESULTS: KEA-1010 demonstrated an ED similar to ketamine for loss of righting reflex following bolus intravenous injection (KEA-1010 11.4 mg/kg [95% CI 10.6 to 12.3]; ketamine (racemic) 9.6 mg/kg [95% CI 8.5-10.9]). Duration of hypnosis was four-fold shorter in KEA-1010 treated animals. KEA-1010 prolonged thermal tail flick responses comparably with ketamine when administered de novo, and augmented morphine-induced prolongation of tail flick when administered acutely. The analgesic effect of KEA-1010 on thermal tail flick was preserved in opioid tolerant rats. KEA-1010 resulted in increased paw-withdrawal thresholds in a rat paw incision model, similar in magnitude yet more persistent than that seen with fentanyl injection, and additive when co-administered with fentanyl. In contrast to ketamine, behavioural aberration following KEA-1010 injection was largely absent and no pre-pulse inhibition to acoustic startle was observed following KEA-1010 administration in rats.

結論:

KEA-1010は、急性温熱疼痛および機械的疼痛モデルにおいて、標準的なオピオイド鎮痛効果を増強し、オピオイド耐性のあるげっ歯類においても効果が維持されている。KEA-1010は、親化合物であるケタミンのNMDAチャネル親和性と精神催眠作用はほとんど認められませんでした。

CONCLUSIONS: KEA-1010 provides antinociceptive efficacy in acute thermal and mechanical pain models that augments standard opioid analgesia and is preserved in opioid tolerant rodents. The NMDA channel affinity and psychomimetic signature of the parent compound ketamine is largely absent for KEA-1010.