栄養ストレス下でのユビキチン化タンパク質の凝集におけるp62アセチル化の必要性

Requirement for p62 acetylation in the aggregation of ubiquitylated proteins under nutrient stress.

• Zhiyuan You
• Wen-Xue Jiang
• Ling-Yun Qin
• Zhou Gong
• Wei Wan
• Jin Li
• Yusha Wang
• Hongtao Zhang
• Chao Peng
• Tianhua Zhou
• Chun Tang
• Wei Liu

抄録

オートファジー受容体p62/SQSTM1は、p62体を形成し、そのオートファゴソームへのカプセル化を仲介することで、ユビキチン化されたタンパク質の集合と除去を促進する。ここでは、栄養不足の条件下では、細胞内のp62が特異的にアセチル化を受けていることを示している。我々は、主なアセチル化部位としてUBAドメインのK420とK435を、アセチルトランスフェラーゼと脱アセチラーゼとしてTIP60とHDAC6を同定した。メカニズム的には、K420とK435の両方の部位でのアセチル化は、UBAの二量化を阻害してp62のユビキチンへの結合を増強する一方、K435のアセチル化はUBA-ユビキチン親和性を直接的に増強することを示した。さらに、p62のアセチル化がポリユビキチン鎖によるp62の相分離を促進することを明らかにした。これらの結果から、栄養ストレス下の細胞において、ユビキチン化タンパク質の選択的分解には、p62アセチル化が必須の役割を果たしていることが示唆された。

Autophagy receptor p62/SQSTM1 promotes the assembly and removal of ubiquitylated proteins by forming p62 bodies and mediating their encapsulation in autophagosomes. Here we show that under nutrient-deficient conditions, cellular p62 specifically undergoes acetylation, which is required for the formation and subsequent autophagic clearance of p62 bodies. We identify K420 and K435 in the UBA domain as the main acetylation sites, and TIP60 and HDAC6 as the acetyltransferase and deacetylase. Mechanically, acetylation at both K420 and K435 sites enhances p62 binding to ubiquitin by disrupting UBA dimerization, while K435 acetylation also directly increases the UBA-ubiquitin affinity. Furthermore, we show that acetylation of p62 facilitates polyubiquitin chain-induced p62 phase separation. Our results suggest an essential role of p62 acetylation in the selective degradation of ubiquitylated proteins in cells under nutrient stress, by specifically regulating the assembly of p62 bodies.