ヒト肝細胞のP450酵素に対する単球化学吸引性プロテイン-1、マクロファージ炎症性プロテイン-1α、インターフェロン-α2aのin vitroでの効果

Effects of monocyte chemoattractant protein-1, macrophage inflammatory protein-1α, and interferon-α2a on P450 enzymes in human hepatocytes in vitro.

• Maciej Czerwiński
• Krystal Gilligan
• Kevin Westland
• Brian W Ogilvie

抄録

免疫調節剤の中には、P450酵素を抑制することができるサイトカインの放出を刺激し、共同投与された薬剤の薬物動態に影響を与えるものがある。生体外で免疫調節剤に反応して血中に放出されるサイトカインは、薬物-薬物相互作用の可能性をスクリーニングするために使用することができる。Toll様受容体9のアゴニストであるティルソトリモドは、健康なドナーから得られた血液中のマクロファージ化学吸引性タンパク質-1（MCP-1）、マクロファージ炎症性タンパク質-1α（MIP-1α）、およびインターフェロン-α2a（INF-α2a）の放出を刺激しました。チルソトリモドはCYP1A2、CYP2B6、CYP3A4の発現や活性には直接影響を与えませんでしたが、本剤によって刺激されたサイトカインは培養ヒト肝細胞においてCYP1A2とCYP2B6の酵素活性を低下させました。本研究では、どのサイトカインがトリアルソトリモドのインビトロでの P450 酵素に対する間接的な効果に関与しているかを明らかにしようとした。組換えヒトケモカインMCP-1およびMIP-1αを72時間投与しても、ヒト肝細胞およびクッパファー細胞の培養物において、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4、またはシグナル伝達物質および転写1（STAT1）のmRNA発現、CYP1A2、CYP2B6、またはCYP3A4/5酵素活性は変化しなかった。INF-α2aは、2.5ng/mLの濃度で、細胞に適用された低濃度ではなく、CYP1A2およびSTAT1のmRNAをそれぞれ2.4倍および5.2倍増加させ、CYP2B6酵素活性をコントロールの46％まで低下させた。本研究により、ヒト肝細胞におけるCYP1A2およびCYP2B6発現に対するチルコトリモドの効果は、MCP-1およびMIP-1αではなく、INF-α2aが媒介していることが明らかになりました。

Some immunomodulatory agents stimulate the release of cytokines capable of suppressing P450 enzymes and potentially affecting pharmacokinetics of coadministered medications. Cytokines released in response to an immunomodulator in the blood ex vivo can be used to screen for the potential for drug-drug interactions. Tilsotolimod, an investigational agonist of Toll-like receptor 9, stimulated the release of macrophage chemoattractant protein-1 (MCP-1), macrophage inflammatory protein-1α (MIP-1α), and interferon-α2a (INF-α2a) in blood obtained from healthy donors. Although tilsotolimod did not directly affect CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4 expression or activity, the cytokines stimulated by the drug reduced CYP1A2 and CYP2B6 enzyme activities in cultured human hepatocytes. This study sought to identify which cytokines were responsible for tilsotolimod's indirect effects on P450 enzymes in vitro. A 72-h treatment with recombinant human chemokines MCP-1 and MIP-1α did not alter CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, or signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) mRNA expression or CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4/5 enzyme activity in cocultures of human hepatocytes and Kupffer cells. INF-α2a, at 2.5 ng/mL but not at the lower concentrations applied to the cells, increased CYP1A2 and STAT1 mRNA by 2.4- and 5.2-fold, respectively, and reduced CYP2B6 enzyme activity to 46% of control. This study established that INF-α2a, but not MCP-1 or MIP-1α, mediated tilsotolimod effects on CYP1A2 and CYP2B6 expression in human hepatocytes.

© 2019 The Authors. Pharmacology Research & Perspectives published by John Wiley & Sons Ltd, British Pharmacological Society and American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics.