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核内受容体PPARγの機能的・構造的に異なる抑制状態の定義
Definition of functionally and structurally distinct repressive states in the nuclear receptor PPARγ.
PMID: 31862968 PMCID: PMC6925260. DOI: 10.1038/s41467-019-13768-0.
抄録
核内受容体が主要な薬物標的であるという事実にもかかわらず、核内受容体の抑制状態（すなわち、アポまたはアンタゴニストまたは逆アゴニストに結合した状態）は、十分に定義されていない。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）を含む核内受容体のほとんどのリガンド結合構造は、アポ構造に類似している。ここでは、NMR、加速分子動力学法、水素-重水素交換質量分析法を用いて、PPARγの構造アンサンブルを定義する。その結果、ヘリックス3の電荷クランプ位置がアポでは大きく変化し、効果的なリガンド結合によって安定化されていることがわかった。また、オメガループかららせんへのスイッチが関与する逆アゴニズムのメカニズムも明らかにした。リガンド結合により、構造的に異なる複数の抑制状態が誘導されることを実証した。ある状態では2つの異なるコアプレッサーからのペプチドをリクルートし、別の状態では1つのリガンドのみをリクルートしており、核内受容体におけるリガンドのバイアスの構造的証拠を提供している。
The repressive states of nuclear receptors (i.e., apo or bound to antagonists or inverse agonists) are poorly defined, despite the fact that nuclear receptors are a major drug target. Most ligand bound structures of nuclear receptors, including peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), are similar to the apo structure. Here we use NMR, accelerated molecular dynamics and hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry to define the PPARγ structural ensemble. We find that the helix 3 charge clamp positioning varies widely in apo and is stabilized by efficacious ligand binding. We also reveal a previously undescribed mechanism for inverse agonism involving an omega loop to helix switch which induces disruption of a tripartite salt-bridge network. We demonstrate that ligand binding can induce multiple structurally distinct repressive states. One state recruits peptides from two different corepressors, while another recruits just one, providing structural evidence of ligand bias in a nuclear receptor.